乙肝功能性‘治愈’，还要再等等

全球约有2.5亿慢性乙肝病毒（HBV）感染者，其中中国占约7500万，慢性乙肝是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要元凶。在现有的临床标准治疗中，核苷（酸）类似物（NAs，如恩替卡韦、替诺福韦等）是主力药物。NAs能够强效抑制HBV DNA的复制，但对清除病毒蛋白（尤其是乙肝表面抗原HBsAg）的作用有限。大量游离的HBsAg会持续消耗和耗竭人体自身的免疫系统，导致患者一旦停药，病毒极易反弹。因此，绝大多数患者面临着长期服药的枷锁。

医学界将乙肝“功能性治愈”定义为：在完成有限疗程的治疗后，患者血清中的HBV DNA持续检测不到，且HBsAg发生清除（伴或不伴有抗-HBs血清学转换），即使停药后病毒也不再反弹，肝脏炎症和纤维化得到缓解，肝癌风险大幅降低。在此背景下，贝普若韦生作为全球首个进入III期临床并有望实现乙肝功能性治愈的ASO疗法，被视作打破长期服药僵局的关键钥匙。

据悉，贝普若韦生由Ionis制药公司研发，GSK于2019年以2.62亿美元的首付款将其引入。作为一种ASO药物，它可精准降解HBV RNA，ASO单链分子能够特异性结合HBV的信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA），通过招募细胞内的RNase H酶，将这些病毒RNA降解。pgRNA同时也是HBV逆转录生成病毒DNA的模板，降解pgRNA自然削弱了病毒DNA的复制能力。

此外，作为外源性寡核苷酸，贝普若韦生有潜力通过激活TLR8等途径激发局部免疫应答，帮助耗竭的免疫系统重新焕发活力。

2026年1月，GSK公布了关键的B-Well 1和B-Well 2两项全球多中心三期临床试验的积极结果。数据显示，贝普若韦生联合标准治疗，其功能性治愈率在统计学和临床意义上均显著优于单独使用标准治疗。

然而，临床数据同样揭示了科学的严谨性。贝普若韦生并非对所有乙肝患者都能展现出“神药”般的疗效。它的最佳获益人群被精准框定在基线病毒载量较低、无严重肝纤维化及肝硬化的特定群体中。这表明，它更像是乙肝治疗金字塔塔尖上的一把锋利刻刀，而非适用所有人群的万能钥匙。

无独有偶，在同一天NMPA下发的35份通知件中，用于罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）的“明星药”诺西那生钠注射液的仿制药申请也在列。诺西那生钠是渤健研发的全球首款反义寡核苷酸（ASO）药物，目前已在多个国家获批上市。

ASO药物的分子量较大，结构确证复杂，杂质谱的控制难度较高。在生产放大过程中，任何微小的修饰差异或杂质累积都可能引发免疫原性风险。贝普若韦生作为一种创新型ASO，监管部门对其在华申报的药学资料、质量标准以及长期稳定性数据的审核势必极其严苛。

近年来，随着科学界对乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）以及整合型HBV DNA认识的不断深入，监管机构对于“临床治愈”类药物的评价标准也在不断完善。不仅要求看短期的表面抗原转阴，更看重真实世界应用中的获益风险比。在这种审评精细化、高标准化的趋势下，First-in-class药物在拓荒过程中遇到阶段性挫折属于产业发展的客观规律。

目前，除了国内，贝普若韦生已于2026年2月在日本提交上市申请，2026年3月在欧洲提交上市申请。2026年4月在美国提交NDA，获FDA突破性疗法认定和优先审评，PDUFA目标日期为2026年10月26日。

贝普若韦生的阶段性遇阻，并未改变全球医药界向乙肝功能性治愈进军的整体方向。目前，围绕HBV生命周期的各个环节，全球已形成多条创新技术路线交织的研发布局。

除了ASO，小干扰RNA（siRNA）是另一条热门赛道。与单链的ASO不同，siRNA是双链RNA分子，主要通过RNA干扰（RNAi）机制在细胞质中切割目标mRNA。由于通常采用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联递送技术，siRNA药物能够高效、精准地靶向肝脏细胞，且皮下注射的半衰期长，给药频率较低（有的可达每月甚至每季度一次）。

在这个领域，Vir Biotechnology（与GSK合作开发）的Elevesiran（VIR-2218）、强生与Arrowhead合作研发的JNJ-3989等都曾备受关注。国内企业如腾盛博药、瑞博生物等也在siRNA管线上取得了显著进展。

相较于ASO，siRNA在降低HBsAg方面同样表现出强大的效能，但面临的共同难题是，单纯的RNA降解似乎难以彻底清除深深潜伏在细胞核内的cccDNA，停药后的反弹仍是悬在头顶的达摩克利斯之剑。

衣壳装配调节剂（CAMs）旨在干扰HBV核心蛋白的正常组装，从而阻断病毒pgRNA被包裹进核衣壳，或者干扰病毒进入细胞核形成新的cccDNA。然而，近年来的临床实践表明，单独使用CAMs虽然能迅速降低病毒DNA和RNA载量，但在降低HBsAg水平上效果甚微，且部分药物存在一定的肝毒性风险。因此，CAMs目前更多被视为联合疗法中的一块拼图。

病毒的持续感染会导致患者体内的T细胞和B细胞发生“免疫耗竭”。因此，即便使用抗病毒药物清除了血液中的病毒，如果不能唤醒机体的免疫系统，治愈依然无从谈起。

治疗性疫苗旨在通过注射含有病毒抗原的重组蛋白，重新刺激机体产生特异性T细胞和中和抗体。例如腾盛博药的BRII-179，在早期的联合研究中展现出了诱导部分患者产生抗-HBs（表面抗体）的潜力。

单克隆抗体（如VIR-3434），这种工程化单抗不仅能够中和血液循环中的HBsAg，还能通过Fc受体介导的树突状细胞摄取，发挥类似疫苗的免疫激活作用。

乙肝病毒不仅将cccDNA深藏在肝细胞核内，还能将自身的DNA片段整合到宿主细胞的基因组中，源源不断地产生诱饵蛋白（如HBsAg）来消耗免疫系统。面对如此狡猾的对手，未来的治疗模式或将走向类似抗艾滋病病毒的“鸡尾酒疗法”。

其中，使用NAs作为基础底座，确保HBV DNA被牢牢抑制，防止肝脏炎症进展。引入ASO或siRNA类小核酸药物，通过敲低RNA转录产物，降低HBsAg水平。在HBsAg降至极低水平（如小于100 IU/mL）的窗口期，介入聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）、治疗性疫苗或免疫检查点抑制剂，唤醒宿主的特异性免疫应答，最终实现持久的表面抗原清除和抗体转换。

GSK的贝普若韦生注射液在NMPA的审评折戟，折射出乙肝功能性治愈的壁垒比想象中更为坚固，任何突破都需要更加扎实、经得起时间检验的数据支撑。

无论是外资巨头的持续深耕，还是本土创新药企的奋力追赶，都在不断缩短与“治愈”之间的距离。