Cell：李丹/刘聪/王坚合作发现多系统萎缩症的精准诊断标志物，开启液体活检神经退行性疾病新篇章

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多系统萎缩症（MSA）是一种罕见但致命的神经退行性疾病，常常与帕金森病（PD）等疾病混淆，导致误诊和延误治疗。长期以来，科学家们一直在寻找能够精准区分这些疾病的生物标志物。α-突触核蛋白（α-syn）虽然与多种突触核蛋白病相关，但缺乏特异性，无法可靠地区分多系统萎缩症（MSA）与帕金森病（PD）等及其他神经退行性疾病。

该研究表明，TPPP/p25 蛋白可作为脑脊液（CSF）中多系统萎缩症（MSA）的特异性诊断生物标志物，并揭示了 TPPP/p25 淀粉样聚集的分子机制。基于这一发现，研究团队开发了一种利用 TPPP/p25 的种子扩增检测方法，能够高灵敏度检测脑脊液中的 TPPP/p25 淀粉样种子，从而可靠地区多系统萎缩症（MSA）与帕金森病（PD）及其他神经退行性疾病。

总的来说，这项研究表明，错误折叠的 TPPP/p25 是一种用于 MSA 诊断的有前景且特异性强的体液生物标志物，为利用 TPPP/p25 扩增检测法改进 MSA 的临床诊断奠定了基础。

神经退行性疾病的早期和精准诊断，对于疾病的有效治疗和药物研发至关重要。在体液中检测淀粉样纤维种子（amyloid fibril seed）因其便捷性和非侵入性，成为一种有前景的方法。具体而言，α-突触核蛋白种子扩增检测法（α-syn-SAA）以及类似方法，利用种子-成核机制对 α-突触核蛋白（α-syn）的聚集进行循环扩增。该技术已被用于检测突触核蛋白病患者体液中的病理性 α-突触核蛋白淀粉样种子。

然而，由于 α-syn 是各类突触核蛋白病的共同生物标志物，因此，α-syn-SAA 在区分帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）等特定突触核蛋白病方面的有效性尚存争议。因此，需要更多的疾病特异性生物标志物。

TPPP/p25：一个具有“双重人格”的蛋白质

微管聚合促进蛋白（Tubulin Polymerization Promoting Protein，简称为 TPPP），因其蛋白分子质量为 25 kDa，因此也称为 p25，是一种主要在中枢神经系统中的少突胶质细胞中表达的内在无序蛋白，其对于维持细胞骨架稳定至关重要。

该研究发现，天然状态的 TPPP/p25 具有自我保护机制，可抵抗淀粉样聚集；而疾病相关突变会破坏这种保护作用，从而引发 TPPP/p25 的聚集。具体来说，TPPP/p25 由一个结构稳定有序的核心区域（CORE）和两端松散无序的末端区域（NTR 和 CTR）组成，CORE 区域本身很容易发生错误折叠并聚集成有害的淀粉样纤维。然而，在正常的 TPPP/p25 中，其两端的 NTR 和 CTR 像“保护臂”一样紧紧抱住 CORE，阻止了其发生错误聚集，从而维持其蛋白稳定和正常功能。

研究团队发现，当这种保护机制被破坏时，问题就出现了。他们从临床数据库中发现了一个与疾病相关的 TPPP/p25 基因突变（A119V）。实验表明，这一突变会显著降低蛋白稳定性，削弱末端区域对核心区域的保护，使得 CORE 更容易在特定“种子”的诱导下发生错误折叠和聚集。

研团队进一步使用冷冻电镜技术，首次解析了 TPPP/p25 错误折叠形成淀粉样纤维的精细三维结构。他们发现，在纤维中，原本在 CORE 中呈螺旋结构的部分，完全“改头换面”，变成了片层结构。这种剧烈的结构变化，是导致其产生细胞毒性的关键。

从机制到应用：打造精准诊断的“放大镜”

基于上述分子机制，研究团队巧妙地设计了一种“种子扩增检测法”。他们截取了 TPPP/p25 中易于聚集的核心片段（称为 miniCORE）作为检测底物。当患者脑脊液中存在极微量的错误折叠的 TPPP/p25 “种子”时，这些种子会像“模板”一样，诱导溶液中大量的 miniCORE 单体快速聚集，产生可被荧光信号检测到的淀粉样纤维。这个过程能将原本极其微弱的病理信号指数级放大，从而实现超高灵敏度检测。

临床验证：高精度区分 MSA 与相关疾病

该研究的最终考验在于临床样本。研究团队收集了包括多系统萎缩症（MSA）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等多种神经退行性疾病患者及健康人的脑脊液样本进行检测。

结果令人振奋：TPPP/p25 种子扩增检测对 MSA 样本显示出特异性的快速阳性反应，而其他疾病组和健康对照组的反应则慢得多或为阴性。通过免疫去除实验进一步证实，该检测信号确实来源于 TPPP/p25 本身，而非其他错误折叠蛋白（Aβ、Tau 或 α-syn）的干扰。

数据分析显示，该检测方法在区分 MSA 与帕金森病时，灵敏度高达 96.4%，特异性达 90.9%；区分 MSA 与健康人时，灵敏度高达 98.2%，特异性达 89.7%。对于路易体痴呆、进行性核上性麻痹等疾病，区分效能同样优异。

意义与展望：开启神经退行性疾病诊断新篇章

这项研究不仅首次阐明了 TPPP/p25 发生淀粉样聚集的分子机制，更重要的是，将其转化为一个极具临床应用潜力的特异性诊断工具。

• 解决特异性难题：首次找到了一个能有效区分 MSA 与其他类似疾病（尤其是帕金森病）的脑脊液生物标志物，有望大幅降低误诊率。

• 助力早期诊断：种子扩增技术理论上能在临床症状出现前就检测到极微量的病理蛋白种子，为超早期干预提供可能。

• 推动药物研发：精准的诊断工具是临床试验成功的基础。该方法可用于筛选患者、监测疾病进展和评估药物疗效，加速针对 MSA 的新药研发。

未来，研究团队计划在更大规模的临床队列中验证这一方法，并探索其是否适用于血液等更易获取的体液样本。这项来自中国科学家的原创性工作，为攻克神经退行性疾病诊断这一世界性难题，提供了中国方案。

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