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数据库Cell：解析RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制
RAS
突变
是胰腺癌
、
结直肠癌和肺癌等
恶性
肿瘤的主要
驱动
因素
之一
，由于
缺乏药物结合口袋，
RAS
长期被认为是
“
不可成药
”
靶点。
KRAS G12C
抑制剂的成功证明
了
RAS
可被直接靶向，但这类药物主要作用于
GDP
结合的非活性态
RAS
，即
RAS
(OFF)
状态，且覆盖
的
突变类型有限。
RAS(ON)
分子胶抑制剂
的出现打破了这个僵局
：
其
通过
招募
Cyclophilin A
（
CYPA
）
到活性态
RAS
表面
，形成
RAS
-
分子胶
-
CYPA
三元
复合物，从而
阻断
RAF
、
PI3K
等效应蛋白
的
结合
并抑制肿瘤生长
。代表性药物
daraxonrasib
（
RMC-6236
）
已
在
临床
中
展现出良好的
抗肿瘤活性，
并
已
获
得美国
FDA
突破性疗法认定。
然而，随着临床试验推进，获得性耐药
成
为制约该类药物长期疗效的瓶颈
。
由于
RAS(ON)
分子胶的作用
机理
不同于传统抑制剂，其耐药机制尚不清楚，亟需系统解析以指导临床二线治疗
方案的
制定和
新
一代药物
的设计。
近日，
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
的
Piro
Lito
团队，在
C
ell
期刊发表题为
Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance
的研究，
系统解析了
RAS(ON)
分子胶抑制剂
daraxonrasib
的获得性耐药机制。研究分析了
40
例患者的治疗前及耐药后
的
配对临床样本
，并结合
CRISPR
碱基编辑筛选、结构生物学、细胞功能实验以及动物模型，发现多种耐药突变虽发生于不同分子节点，但最终均
收敛
于一个共同机制：破坏
RAS
-
分子胶
-
CYPA
三元复合物的
形成
，从而恢复
RAS
信号
的
传导。
研究首先发现，约
45%
的患者在治疗进展时出现
RAS
通路相关
的
获得性改变，包括
KRAS Y64
突变、
BRAF
激酶失活或低活性突变、
KRAS
扩增，以及
MAPK
或
PI3K/MTOR
通路改变等。
机制研究显示，
KRAS Y64
突变通过破坏
Y64
残基
与
daraxonrasib
芳香环之间的π
-
π堆积作用，削弱药物与
RAS
的结合，从而降低三元复合物
的稳定性
。
除
KRAS Y64
外
，研究
还
在临床前模型中发现了
KRAS Y71H
突变。与
Y64
不同，
KRAS Y71H
并不位于药物结合界面，而是通过增强
RAS
与
RAF RBD
结构域之间的相互作用，
竞争性减少药物的结合
。结构
解析
进一步
发现
，
KRAS Y71H
可与
CRAF RBD
中的
R67
残基
形成新的相互作用，从而提高
RAS
-
RAF
亲和力。
此外
，
研究团队在耐药
患者
的
样本中
发现
了多种激酶失活或低活性的
Class III BRAF
突变。这类
BRAF
突变依赖
RAS
诱导的
RAF
二聚化来激活
ERK
信号
，
而
daraxonrasib
作为
pan-RAS(ON)
分子胶，本应阻断
RAS
介导的
RAF
激活。
进一步
研究发现，
Class III BRAF
突变通过增强
RAF
二聚化，使
RAF
半胱氨酸富集结构域
（
CRD
）
重排以
更稳定
的构象
结合
RAS
，从而阻碍
daraxonrasib
招募
CYPA
至
RAS
，
削弱三元复合物
的
形成并恢复下游
ERK
信号。
在机制解析的基础上
，研究进一步探索了克服耐药的
干预
策略。针对
KRAS Y64
突变，研究
团队
鉴定出一种新型
RAS(ON)
分子胶
抑制剂
RMC-4791
。结构和功能实验表明，
RMC-4791
以不同于
daraxonrasib
的方式结合
RAS
，对
Y64
依赖性降低，因此能够在
KRAS Y64
突变背景下有效抑制
RAS
信号。针对
BRAF
二聚化驱动的耐药，研究发现联合使用
RAF
二聚体
抑制剂
PLX8394
，或
MEK/ERK
抑制剂，可恢复
daraxonrasib
对肿瘤细胞增殖的抑制作用。在
小鼠异种移植模型
中，
RAS
抑制剂与
PLX8394
联合治疗能够
有效
抑制由
BRAF
突变
驱动的耐药肿瘤生长，提示该策略具有进一步临床转化
的
潜力。
总体而言，
该
研究系统阐明了
RAS(ON)
分子胶抑制剂获得性耐药的分子
机制
。研究表明，肿瘤可通过削弱分子胶与
RAS
的结合、增强
RAS
-
RAF
相互作用或促进
RAF
二聚化等不同方式，破坏分子胶复合物的形成。更重要的是，这些发现不仅为理解
daraxonrasib
及同类
RAS
分子胶药物的耐药演化提供了
理论支撑
，也为开发新
一代
RAS(ON)
抑制剂和
设计
联合治疗方案提供了重要
依据
。
纪念斯隆凯特琳癌症中心
的桑奔、
Ling Feng Ye
、付正
和
Yasin
Pourfarjam
为
本研究的
共同第一作者，
Piro
Lito
教授为通讯作者。
Antonio Cuevas-Navarro
、范
仕
杰和胡凤为本研究做出
了
重要贡献。
研究
得到
了
来自
Revolution Medicines
、
Weill Cornell Medical College
、
Dana-Farber Cancer Institute
、
NYU Langone Health
、
Virginia Cancer Specialists
、
Huntsman Cancer Institute
及
MD Anderson Cancer Center
等机构
的
支持
。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6
