国际关注 | 贝叶斯方法“咸鱼翻身”，FDA为何在新药审批中采用传统数学方法？

在20世纪的统计学之争中，贝叶斯学派曾处于劣势。但现在，贝叶斯方法或许能帮助新疗法更快上市。

新药的临床试验可能需要数年时间才能完成，成本高达数亿美元。FDA最新发布的指导草案旨在通过推广贝叶斯统计学工具，使部分研究的这一过程更快、更经济划算¹。贝叶斯方法已有250多年的历史，支持者认为监管机构采纳贝叶斯方法姗姗来迟，起初因统计学家阵营间的争斗而受阻，后来又因专业人士对其缺乏了解而停滞。

范德比尔特大学医学院生物统计学教授Frank Harrell, Jr.表示，几十年来，传统统计方法一直主导着研究生课程，而目前，在职统计学家中只有极少数人接受过系统的贝叶斯统计培训，因此，大家普遍对变革持抵触态度。Harrell, Jr.以FDA专家顾问的身份为该指南提供了意见。

但变革终将到来。2022年，作为第Ⅶ版《处方药行业付费法案》（PDUFA Ⅶ）的一部分，FDA向制药行业承诺，将发布关于贝叶斯方法的指南²。尽管从未明确禁止贝叶斯方法，但FDA生物制品审评与研究中心（CBER）的高级官员John Scott表示，行业希望“保持一致性，在准备贝叶斯方案时能预知结果”。

该提案在制药业外拥有众多支持者，接受专业媒体Undark采访的数位临床试验设计领域的学术专家，均对这一变革表示欢迎，尽管其中一位显然热情不高。加州大学洛杉矶分校流行病学与统计学名誉教授Sander Greenland表示，担心FDA此举可能会给研究者提供机会，让研究者篡改数据以获得特定结果。（Greenland教授曾在伦敦皇家统计学会的一次演讲幻灯片中表示：“贝叶斯统计学很棒，直到其他人士也开始使用。”）

Greenland的担忧，以及他人的热情，源于一种被称为“先验信息”（prior）的方法。当研究者在临床试验中采用贝叶斯方法时，可以将关于某种疗法的外部信息（例如先前研究的结果）纳入试验分析中。理论上，利用这些先验信息能使临床试验更高效、更直观，但专家指出，必须谨慎处理，以免过度影响结果。

贝叶斯统计学得名于英国牧师托马斯×贝叶斯（Thomas Bayes）。贝叶斯牧师出生于18世纪初，隶属于非国教派³而非英国国教会（the Church of England），因此在那个时代会被英国最负盛名的大学拒之门外。贝叶斯就读于爱丁堡大学，并最终成为英国皇家学会会员⁴。

贝叶斯那篇如今声名远播的著作《论概率学中一问题的解决》（An Essay towards Solving a Problem in the Doctrine of Chance）^5-6，在贝叶斯去世后不久被一位朋友发现，并于1763年出版。该文提出了一种数学公式，用于将先验数据与新数据相结合，从而推算出某个假设成立的概率。

尽管该公式相对简单，但数学家Aubrey Clayton在2021年著作《伯努利谬误：统计非逻辑与现代科学危机》（Bernoulli’s Fallacy: Statistical Illogic and the Crisis of Modern Science）中写道，贝叶斯方法“已引发长达四个世纪的巨大争议”⁷。真正的挑战来自一种被称为“频率学派”（frequentism）的竞争性方法，该学派在20世纪逐渐占据主导地位。

“贝叶斯统计学很棒，直到其他人也开始使用。”

将频率学派方法应用于临床试验时，研究者首先提出一个问题。例如，新药能否减轻糖尿病症状？为了确保研究者的结论并非仅仅源于随机性或一厢情愿，研究团队会提出一个零假设，即希望证伪的内容。通常，会假设“治疗效果可忽略不计”：Harrell, Jr.表示，这意味着该疗法既不会使患者病情好转，也不会使其恶化。随后，研究团队分析数据，在该假设下判断结果是否出人意料。

因此，如果服用新药的患者比服用安慰剂的患者出现更少的糖尿病症状，同时分析显示，在95%置信度下，这种差异在无效药品中不会出现，那么受试药品通常会被视为有效的疗法。

多伦多病童医院（the Hospital for Sick Children in Toronto）统计学家Anna Heath指出，这是一种“非常奇怪的循环论证式思维方式。我想证明某件事，所以我要假装其相反的情况成立。”

尽管如此，这种方法最终还是主导了20世纪的统计学，部分原因要归功于英国传奇统计学家R. A. Fisher于1925年出版的著作《研究工作者的统计学方法》（Statistical Methods for Research Workers）^8-9。25年后，一位作者写道，该书所包含的思想引发了“科学研究中统计学方法的彻底革命”。“在统计学的任何领域，都能深刻感受到Fisher思想的影响。”

Clayton在《伯努利谬误：统计非逻辑与现代科学危机》（Bernoulli’s Fallacy: Statistical Illogic and the Crisis of Modern Science）一书中写道，该书在45年间经历了14次再版，“并已成为行业标准，以至于任何不遵循Fisher方法的人都很难发表研究成果。”

得克萨斯大学MD安德森癌症中心（the University of Texas MD Anderson Cancer Center）肿瘤学家兼研究员Pavlos Msaouel指出，尽管贝叶斯学派处于劣势，但贝叶斯学派的声音并未被忽视，学术界对此展开激烈争论：“与20世纪贝叶斯学派和频率学派之间相互憎恶的程度——以及他们在学术期刊上公然表达这种敌意的程度相比，现在美国政治领域所呈现的两极分化简直微不足道。”

但进入新世纪前后，局势开始趋于平稳。计算技术的进步使得贝叶斯方法所需的复杂计算得以切实可行。同时，一代铁杆频率学派学者也逐渐凋零。（“科学的发展往往伴随着一场场葬礼，”Msaouel在发给专业媒体Undark的电子邮件中表示。）Msaouel表示，人们或许已经意识到这两种方法都有其存在的空间。这种态度也影响到了监管机构。事实上，早在2010年，FDA就发布了关于医疗器械试验中贝叶斯方法指南，但迄今为止，没有发布过针对药品和生物制品的类似指南¹⁰。

那么，贝叶斯分析究竟是如何运作的？与完全封闭的实验不同，贝叶斯方法将研究数据与先验信息相结合，后者能整合来自外部的信息源，例如既往临床试验。在此情况下，不存在零假设。Harrell, Jr.表示，研究者只需回答他们真正关心的问题，即“根据现有数据，该疗法起效的概率是多少？”

以一种假设中的新型糖尿病用药试验为例：采用贝叶斯方法的研究者可能会首先查阅科学文献，寻找可纳入先验信息的相关高质量数据。随后会开展试验，并将先验信息与研究数据相结合，从而得出该疗法有效的概率。

“与20世纪贝叶斯学派和频率学派之间相互憎恶的程度相比，现在美国政坛所呈现的两极分化简直微不足道。”

在难以获取试验数据的情况下，贝叶斯方法往往能发挥作用。例如，针对儿童开展临床试验往往颇具挑战性，原因在于儿童通常比成人更健康，因此潜在的试验参与者较少。这往往使得采用频率学派方法进行试验变得不切实际¹¹。事实上，很多药品仅获批用于成人，随后才被用于儿童的超标签说明书用药。Heath指出，借鉴成人数据可以提高参与者较少试验的可靠性，并强调“有部分儿科数据总比没有好。”

贝叶斯方法还能加快研究进程。Harrell，Jr指出，在传统试验中，研究者必须在试验伊始就计算出所需样本量。大多数情况下，研究者需要对所有受试者完成试验后才能开展分析，这需要投入大量时间和资金。而在贝叶斯试验中，研究者可以在每个阶段分析数据，有时能更早得出结论。

在接受专业媒体Undark采访时，FDA的John Scott表示，辉瑞和BioNTech公司在2020年测试其新冠疫苗时采用了贝叶斯方法。“他们在试验过程中多次评估，以确认是否存在早期强有力的有效性证据，”Scott表示。该疫苗的早期有效性非常高，使其成为美国首款获批上市的新冠疫苗。（Scott特别指出，此案例中本也可采用频率学派方法，但贝叶斯分析更易于解读。）

但并非所有人士都接受这一指南。Sander Greenland是全球被引用次数最多的医学统计学家之一，Greenland曾主办贝叶斯方法研讨会，包括在FDA举办过一次。但随着时间的推移，Greenland对这种方法的态度变得消极。Greenland表示，问题在于先验信息的实施方式。理论上，当现有先验证据匮乏时，研究者可选择权重较低的先验信息，即所谓的“弱信息性”先验（“weakly informative” prior）。但Greenland指出，该领域对“弱信息性”尚无标准定义，这为研究者操纵结果以偏袒其期望结论敞开了大门。

Greenland表示，他曾审阅过一些研究，其中先验信息被描述为“信息量较低”（weakly informative），但实际上却使结果严重偏向特定结论。联邦机构本可以坚持设置某些防护措施，以遏制那些会不公平地偏颇结果的先验信息，但Greenland指出，FDA过去曾多次对其自身指南作出例外处理。

也有人士对FDA能否建立有效的防护措施抱有更大信心。Msaouel表示，从指导原则的内容来看，Msaouel认为监管机构能够识别出企图钻空子的公司。“这些人很懂行，”Msaouel表示。（Msaouel曾监督过多家制药公司资助的临床试验，也曾从制药公司收取过讲课费。）

在确定如何处理既往信息时，Msaouel认为：“即使是从事同一研究领域的两位科学家，也完全可能持有略有不同的观点。”

FDA传播顾问Rachael Burden在回复专业媒体Undark的电子邮件中表示，FDA的审评“是确保批准药物决策基于确凿证据的主要保障”。Burden补充表示：“该指南强调了高质量、相关数据的必要性，并讨论了在审评过程中确保充分透明度以供核查所需的步骤。”

Scott表示，贝叶斯统计学方法的广泛应用。可能会带来一些操作方面的挑战。例如，在确定如何处理先验信息时，需要一定的主观判断。“即使是从事同一研究领域的两位科学家，也可能持有略有不同的观点，”Scott指出。同时由于FDA监管范围涵盖多种一压迫产品，“不同部门对于结构上相似的问题，如果涉及不同的应用领域，可能会给出不同的答案。”

上述指南公开征询建议、意见的截止日期为2026年3月13日¹²。Harrell表示，该指南无疑会根据反馈意见进行更新。Harrell预计将引发热烈反响，同时也可能遭遇抵制。“这种平衡将如何达成，我将屏息以待，拭目以待。”