Cell：科学家破解经颅磁刺激治疗抑郁症的神经学机制

近年来，重复经颅磁刺激（

rTMS

）及其衍生的



加速型间歇性θ爆发刺激（aiTBS



，针对前额叶皮层，可将治疗时间从6周缩短至5天）成为了难治性抑郁症等神经精神疾病的重要治疗手段。尽管如此，仍然有许多患者对治疗无响应或者有残留症状。目前，学界对rTMS的机制还缺乏理解，阻碍了针对特定症状或疾病的功能障碍神经回路的优化。

对机制的理解缺乏主要是由于缺少经过验证的rTMS动物模型，为此，美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的研究团队




开发了一个






rTMS小鼠模型，并利用它揭示了aiTBS在体内驱动前额叶皮层（PFC）细胞类型特异性可塑性的机制。




研究结果发表在《细胞》杂志上[1]。

研究人员发现，




aiTBS在背内侧前额叶皮层（dmPFC）的端脑内侧束（IT）和锥体束（PT）投射神经元中驱动了不同的神经活动模式。但是，只有IT神经元在aiTBS及其后的抑郁相关行为中表现出持续增强的活动。aiTBS逆转了压力相关的IT神经元树突棘丢失，但对PT神经元无效，进一步证明了细胞类型特异性效应。

在rTMS过程中，抑制dmPFC的IT神经元会阻断aiTBS的抗抑郁效应。




因此，研究揭示了一种基于前额叶皮层的机制，即快速起效的aiTBS治疗效应与细胞类型特异性的回路可塑性相关。

此前的rTMS小鼠模型需要使用麻醉状态的小鼠，且存在刺激范围过大或刺激强度不足的问题。本次研究中，研究人员设计了一个



液冷微型线圈，能在清醒小鼠中实现＜2mm的局灶性、超阈值刺激。



在运动皮层定位刺激时，仅会引发对侧后肢运动，证明了这一设备的高精度，而且液冷能够避免线圈过热伤害小鼠。

研究人员通过对小鼠长期施加



皮质酮



激素，诱导慢性压力，从而诱导抑郁样行为和代表性的快感缺失表现。




抑郁的小鼠在接受aiTBS治疗后，在没有出现运动能力增强的前提下，抑郁样行为减少，快感缺失和奖赏寻求行为都得到了改善。

基于这样的有效性，研究人员进行了进一步的机制探索。由于越来越多的研究证明，dmPFC中的IT/PT功能失衡可能在抑郁症等神经精神疾病中发挥重要作用，所以，研究人员以它们为研究重点，记录了治疗期间的IT和PT神经元活动。

他们发现，



在治疗期间，IT神经元活动持续增强，在治疗的间隔期仍保持高水平，但PT神经元活动短暂增强后迅速恢复至基线水平。



在悬尾实验中，



aiTBS增强了IT神经元在小鼠努力挣扎时的活动，与行为强度高度相关，而PT神经元未表现出类似变化。



这些结果表明，



aiTBS可能是通过特异性增强IT神经元活动，驱动抗抑郁效应。

进一步来说，PFC中树突结构萎缩，包括树突棘和突触后蛋白密度下降，是抑郁症的一个显著病理变化，这些变化在小鼠中也得到了复现。而研究人员在这次的研究中发现，



aiTBS恢复了IT神经元的树突棘密度，反之，通过化学遗传学手段抑制IT神经元，aiTBS的抗抑郁效应就会被抵消。

相比之下，aiTBS对PT神经元的树突棘没有产生影响，而抑制PT神经元也不会影响aiTBS的抗抑郁效应。

这些结果合并证实了



aiTBS是特异性作用于IT神经元，从而产生抗抑郁效应的。

与其他快速起效的抗抑郁治疗相比，aiTBS的一个优势在于持久的治疗获益。因此，研究人员也在抑郁小鼠中进行了更长时间的观察，希望确定小鼠模型是否与人类患者具有同样的持续效应。

在



治疗后一周内，与假刺激对照组相比，抑郁样行为的改善得到维持，而在树突棘密度方面，基底树突棘密度的增加仍然保持显著



，而顶端树突棘则没有了显著差异。研究人员认为，



aiTBS治疗在小鼠中也具有持久的抗抑郁效应，其驱动的基底树突棘密度增加至少部分解释了这一持久效应。

综上所述，这项研究表明，aiTBS通过特异性刺激IT神经元，恢复丢失的树突棘，并增强IT神经元的活动，产生抗抑郁效应，帮助我们在理解rTMS如何调控特定皮层细胞类型，以产生临床改善方面取得了重要进展，也为其他潜在的非侵入性、细胞类型特异性的治疗方法奠定了基础。