一个困扰乙肝患者多年的问题，正在迎来新答案

对很多慢性乙肝（CHB）患者来说，困扰他们多年的问题不是“药有没有用”，而是“我什么时候可以不用再吃药了。”

每天按时服药、定期复查、关注乙肝病毒（HBV）DNA是否仍然不可检测、担心肝功能指标是否波动……在现有治疗手段下，许多患者已经可以通过核苷（酸）类似物长期控制病毒复制，疾病进展风险也因此显著降低。但在“病情稳定”的背后，一个现实问题依然存在：药能不能停？停药之后，病毒会不会反弹？这样的治疗是否要持续很多年，甚至一生？

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这也是慢性乙肝治疗领域长期面对的核心挑战。过去很多年，乙肝治疗的主要目标是“长期控制”——通过持续抑制HBV DNA，降低疾病进展、肝硬化和肝癌风险。今天，这一目标仍然十分重要。但随着新型疗法不断推进，行业正在追求一个更高层级的目标：功能性治愈。

所谓功能性治愈，通常是指患者停止所有治疗后，乙肝表面抗原（HBsAg）持续消失，同时HBV DNA维持不可检测。这并不等同于从体内彻底清除所有乙肝病毒遗传物质，但它意味着人体免疫系统能够在停药后继续控制疾病。对于患者而言，这代表着治疗目标从“每天压住病毒”迈向“有限疗程后实现持久控制”。

这一目标之所以重要，不只是因为它可能减少长期服药负担，更因为HBsAg消失与更好的长期临床结局相关。换句话说，功能性治愈让乙肝治疗不再只是追求病毒复制被抑制，而是进一步追求病毒抗原降低、免疫控制恢复，以及停药后仍能维持疾病稳定。

近日，GSK公布的一项关键进展，让这一目标再次成为行业焦点。

“前所未有”的功能性治愈率：bepirovirsen带来3期临床研究突破

今日，GSK宣布其与Ionis Pharmaceuticals联合开发的在研乙肝疗法bepirovirsen在两项关键性3期B-Well研究中取得积极结果。GSK在新闻稿中用“前所未有”来形容其功能性治愈率。

Bepirovirsen是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在靶向乙肝病毒RNA，减少病毒RNA和病毒蛋白表达，尤其是降低HBsAg水平。通过减少持续存在的病毒抗原负荷，这类疗法有望帮助机体免疫系统重新获得对HBV感染的控制能力。Bepirovirsen曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定，目前正在接受FDA的审评。

在B-Well 1和B-Well 2两项全球3期研究的合并数据中，接受6个月bepirovirsen治疗的CHB患者，在总体研究人群中实现了19%的功能性治愈率；在基线HBsAg≤1000 IU/mL、病毒活性较低的人群中，功能性治愈率达到26%。相比之下，标准治疗对照组的功能性治愈率为0%。此外，探索性分析显示，接近一半接受bepirovirsen治疗的患者在治疗结束一年后HBsAg水平降至≤100 IU/mL。这两项研究的结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

▲B-Well 1和B-Well 2两项全球3期研究的功能性治愈率结果（图片来源：参考资料[2]）

这些数据的意义，不只在于“治愈率”数字本身，更在于它来自两项关键性3期研究。CHB功能性治愈长期以来被认为极具挑战性，现有标准治疗虽然可以有效抑制病毒复制，但功能性治愈率通常很低。Bepirovirsen的数据提示，针对HBV RNA和病毒抗原表达的寡核苷酸疗法，可能为有限疗程治疗打开新的路径。

为什么寡核苷酸疗法成为乙肝功能性治愈的重要方向？

要理解这一趋势，需要回到CHB治疗的核心难点。

HBV进入肝细胞后，可在细胞核内形成共价闭合环状DNA（cccDNA），并可将部分病毒DNA整合到宿主DNA中。这些病毒遗传物质会持续产生病毒RNA和病毒蛋白，其中HBsAg长期存在被认为与免疫耐受、免疫耗竭以及功能性治愈难以实现密切相关。

传统核苷（酸）类似物主要抑制病毒复制，对HBV DNA下降非常有效，但对HBsAg清除作用有限。这也是为什么许多患者即使HBV DNA长期不可检测，仍然难以真正停药。

寡核苷酸疗法切入的是病毒RNA这一关键层面。ASO、小干扰RNA（siRNA）等技术可以通过不同机制靶向HBV RNA，减少病毒蛋白产生，从源头上降低HBsAg负荷。随着GalNAc偶联等肝脏靶向递送技术的成熟，siRNA等寡核苷酸药物在肝脏疾病中的应用空间也不断扩大。

从今年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会披露的多项进展来看，bepirovirsen并不是孤立事件。围绕降低HBsAg、维持停药后应答以及更深层次针对病毒储库的干预，越来越多寡核苷酸和核酸相关疗法正在形成一个更丰富的功能性治愈研发图景。

多条管线亮相EASL：功能性治愈策略更加丰富

在ASO方向，浩博医药（AusperBio）的AHB-137是另一款备受关注的候选疗法。EASL大会数据显示，AHB-137单药在未经治疗的CHB患者中展现出较强的HBV DNA抑制和HBsAg下降能力。研究结果显示，停药24周后，在总体人群中有32%患者实现功能性治愈。在基线HBsAg水平为100至1000 IU/mL的患者中，功能性治愈率为70%。

这一结果进一步显示，深度降低HBsAg可能是实现功能性治愈的关键步骤之一。

在siRNA方向，星曜坤泽（HepaThera Biopharmaceutical）的HT-101联合HT-102的研究展现了另一种组合思路。HT-101是一款GalNAc偶联siRNA，旨在通过RNA干扰机制沉默HBV RNA。HT-102则是一款全人源抗HBsAg单克隆抗体。这一组合一方面通过siRNA减少HBsAg产生，另一方面通过抗体帮助清除血液循环中的HBsAg。

这种“减少产生+促进清除”的组合逻辑，反映出乙肝功能性治愈研发正在从单一机制走向多机制协同。对于HBeAg阴性、核苷（酸）类似物治疗后病毒已被抑制的患者而言，如果能够进一步实现并维持HBsAg消失，就有望更接近停药后持久控制的目标。

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Argo Biopharma的BW-20507同样属于GalNAc偶联siRNA。在EASL大会披露的研究中，BW-20507长期治疗显示出较好的耐受性，并带来显著HBsAg下降。数据显示，在接受治疗197天时，患者HBsAg平均最大降幅达到2.85 log10 IU/mL，所有受试者均达到HBsAg<3 IU/mL，近半数患者在至少一次随访中实现HBsAg清除。

这些数据说明，GalNAc-siRNA仍是乙肝功能性治愈研发中的重要技术路线之一。随着治疗时间延长、停药标准优化以及联合方案探索，siRNA疗法在降低抗原负荷、改善免疫应答环境方面仍有较大研究空间。

与ASO和siRNA不同，Precision BioSciences的PBGENE-HBV代表着基因编辑方向的探索。该疗法旨在通过编辑cccDNA和整合HBV DNA，从更接近病毒持续存在的根源位置进行干预。EASL大会披露的肝脏活检数据提供了患者体内cccDNA被消除或失活的早期证据，并观察到从cccDNA转录生成的pgRNA消失和HBsAg下降等抗病毒活性信号。

虽然PBGENE-HBV仍处于早期临床阶段，但它让行业看到了治愈乙肝的另一种可能：从降低病毒抗原，到直接干预病毒储库，乙肝治疗的“治愈”概念正在被不断拓展。

从科学突破到惠及患者，仍需要强大的研发与生产体系

当CHB功能性治愈研发进入以寡核苷酸和核酸相关疗法为重要组成部分的新阶段，研发挑战也随之升级。

ASO、siRNA、GalNAc偶联分子等复杂的核酸相关疗法，往往需要在序列设计、化学修饰、递送体系、分析方法、GMP生产和制剂开发之间进行系统协同。

药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的CRDMO平台WuXi TIDES为包括RNAi和ASO在内的寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化服务。其寡核苷酸发现合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物。

凭借充足的产能及成熟的商业化经验，各团队可以无缝衔接，将生产规模快速扩展至任何级别，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。WuXi TIDES还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，平台还为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的CMC申报资料撰写服务，能够帮助客户加速将其寡核苷酸药物推向市场。

随着寡核苷酸药物在遗传性疾病、代谢性疾病及肿瘤等领域的快速发展，这类分子在结构特性、递送方式及体内代谢机制方面均与传统小分子药物存在显著差异，因此对药物代谢与动力学研究提出了新的挑战。围绕这一类新型药物的研发需求，药明康德药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

在方法学方面，团队基于寡核苷酸主要通过内切酶和外切酶降解的代谢特点，构建了包括肝匀浆代谢稳定性实验和血浆稳定性实验在内的多种体外研究模型，用于模拟药物在体内组织和循环系统中的代谢过程，并系统评估其稳定性和降解特征。相关研究表明，这些体外模型能够较好反映寡核苷酸在体内的代谢趋势，为后续体内研究提供重要参考。同时，通过对关键实验条件（如孵育液pH、匀浆浓度及反应终止方式）的系统优化，药明康德DMPK进一步提升了体外代谢实验的稳定性和可重复性，从而更准确地解析寡核苷酸药物的代谢路径及降解产物特征。依托成熟的实验平台与丰富的项目经验，药明康德DMPK能够帮助合作伙伴更深入理解寡核苷酸药物的代谢行为，为候选分子的优化设计及后续药代动力学研究提供关键数据支持，从而加速创新寡核苷酸疗法的研发进程。

从长期服药到功能性治愈，CHB治疗正在进入新的阶段。这个目标尚未全面实现，但今天的进展已经让它变得更加清晰。未来，随着寡核苷酸疗法、免疫调节策略、基因编辑技术和一体化研发生产能力不断成熟，乙肝功能性治愈有望从少数患者的临床应答，逐步走向更广泛人群的治疗希望。

参考资料：

[1] Bepirovirsen achieves unprecedented functional cure rates with potential to redefine treatment for chronic hepatitis B. Retrieved May 28, 2026, from

[2] Hou et al. (2026). Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2515131

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