过去几年，靶向蛋白降解（TPD）正在成为药物研发中备受关注的新方向。其中，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera）是最具代表性的技术之一。与传统小分子抑制剂不同，蛋白降解靶向嵌合体并不只是“占住”某个靶点、抑制其功能，而是把目标蛋白带到细胞内的蛋白降解系统附近，诱导其被清除。换句话说，传统抑制剂更像是让疾病相关蛋白“暂时失声”，而蛋白降解靶向嵌合体则希望让它“从细胞中消失”。这一事件驱动的机制，使蛋白降解靶向嵌合体有机会应对一些传统小分子药物难以处理的靶点，也为克服耐药、提高选择性提供了新的可能。

不过，随着蛋白降解靶向嵌合体技术从概念验证走向更深入的药物开发，新的问题也逐渐显现。一个核心限制在于，目前蛋白降解靶向嵌合体设计高度依赖少数几类E3连接酶，尤其是CRBN和VHL。这两类E3连接酶构成了已公开蛋白降解靶向嵌合体分子中的绝大多数。E3连接酶的选择过于集中，可能带来降解效率不足、适用靶点范围有限、耐药以及特定细胞或组织中的毒性等问题。另一个重要挑战则是“靶点正确但组织错误”（on-target but off-tissue）毒性：即药物确实降解了目标蛋白，但这种降解发生在不该发生的正常组织中，从而可能引发系统性安全性问题。

因此，蛋白降解靶向嵌合体领域正在进入一个新的阶段：从追求“能否降解某个蛋白”，转向追求“能否在合适的细胞、合适的组织、合适的时间，以更安全的方式降解”。这也正是“不一样的蛋白降解靶向嵌合体”正在出现的原因。

不一样的E3连接酶：打开更大的降解工具箱

如果把蛋白降解靶向嵌合体比作一座桥，它一端连接疾病相关蛋白，另一端连接负责为目标蛋白“贴上降解标签”的E3连接酶。人体内有超过600种E3连接酶，真正被蛋白降解靶向嵌合体广泛利用的只是其中很小一部分。探索新的E3连接酶，已经成为近年来蛋白降解靶向嵌合体设计的重要趋势。

这些新的E3连接酶包括FBXO22、FEM1B、KLHDC2、KEAP1、KLHL20、DCAF家族、RNF114、TRIM21、GID4等。不同E3连接酶在不同细胞、组织和亚细胞位置中的表达和功能并不相同。换一个E3连接酶，可能意味着换一种降解逻辑，也可能让某些过去不适合用CRBN或VHL处理的靶点重新具备开发机会。

这类探索至少有三层价值。第一，它可能扩展蛋白降解靶向嵌合体可处理的靶点范围。并不是每个目标蛋白都适合被CRBN或VHL牵引至降解系统，新E3连接酶的加入，有望为更多靶点找到合适的“降解伙伴”。第二，它可能帮助改善组织或细胞选择性。如果某类E3连接酶在特定病理组织中更活跃，研究者就有机会利用这一差异，让降解更多发生在疾病相关细胞中。第三，它可能帮助应对耐药。当细胞通过改变某一类E3连接酶或相关通路来逃避蛋白降解靶向嵌合体作用时，选择另一类E3连接酶，可能成为新的解决方案。

目前，许多基于新型E3连接酶的研究仍主要集中在BET家族蛋白，尤其是BRD4这类容易被降解的模型靶点上。未来还需要在更多非BRD4靶点中验证这些E3连接酶的广泛适用性。换言之，蛋白降解靶向嵌合体正在从“发现一个新E3连接酶”走向“证明它能真正服务于更多疾病场景”。

不一样的路径：不只依赖E3，也可以借助伴侣蛋白

除了寻找新的E3连接酶，另一类值得关注的思路是借助热休克蛋白（HSP）等伴侣蛋白介导靶向蛋白降解。HSP90和HSP70是细胞内重要的伴侣蛋白，参与蛋白折叠、稳定和质量控制。在肿瘤细胞中，HSP90与多种癌症相关蛋白的稳定性有关，因此长期以来也是药物研发关注的焦点。

HSP介导的蛋白降解靶向嵌合体策略，其特别之处在于，它不是简单地把目标蛋白拉向某一个固定E3连接酶，而是可能利用HSP相关复合体间接调动多个降解相关因子。HSP90可与相当一部分人类E3连接酶发生相互作用，这启发了通过HSP90间接募集E3连接酶的新型靶向蛋白降解策略。

从产业角度看，这一方向具有潜在吸引力。一方面，传统蛋白降解靶向嵌合体常常需要为目标蛋白和E3连接酶之间找到合适匹配，但这种匹配并不总是容易实现；另一方面，如果通过HSP相关网络调动多个降解因子，可能有助于扩大底物适用范围，并降低对单一E3连接酶通路的依赖。对于患者而言，这类策略的潜在意义在于：当某些疾病相关蛋白难以通过经典E3连接酶实现有效降解时，HSP介导路径可能提供新的治疗切入点。

不过，这一方向同样仍需谨慎看待。HSP本身参与多种基础细胞过程，如何在有效降解疾病相关蛋白的同时控制安全性，仍然是未来研究需要回答的问题。蛋白降解靶向嵌合体的未来，并不是简单地增加更多路径，而是要在更多路径中找到真正适合疾病治疗的方案。

不一样的激活方式：让蛋白降解靶向嵌合体在正确地点发挥作用

如果说新E3连接酶解决的是“找谁来降解”的问题，HSP介导策略解决的是“通过什么路径降解”的问题，那么蛋白降解靶向嵌合体前药和刺激响应型蛋白降解靶向嵌合体解决的则是“在哪里、什么时候降解”的问题。

蛋白降解靶向嵌合体的一个关键挑战是安全性。许多疾病相关蛋白并不是只存在于病灶组织中，它们在正常组织中也可能具有重要功能。如果药物在全身范围内无差别地诱导目标蛋白降解，就可能带来毒性。因此，研究者提出了蛋白降解靶向嵌合体前药或刺激响应型蛋白降解靶向嵌合体的设计思路：先让药物以低活性或非活性形式存在，只有遇到特定刺激时，才释放出真正具有降解能力的蛋白降解靶向嵌合体。这种方式有望精准调控药物在病理组织中的激活，有助于提高选择性、减少脱靶效应，并改善治疗效果。

这类“不一样”的蛋白降解靶向嵌合体主要包括几种方向。第一是光激活蛋白降解靶向嵌合体，通过外部光照触发活性分子释放。早期光激活策略受到紫外光组织穿透能力有限的限制，而近红外光因组织穿透能力更强，被认为更有利于体内应用探索。

第二是肿瘤微环境响应型蛋白降解靶向嵌合体。肿瘤组织与正常组织之间存在一些微环境差异，例如低氧、活性氧水平、谷胱甘肽水平或特定酶活性不同。研究者可以利用这些差异设计“只在肿瘤环境中被激活”的蛋白降解靶向嵌合体，从而尽量减少正常组织中的不必要降解。基于光、声等外源刺激，以及低氧、ROS、GSH、酶等肿瘤微环境特征的刺激响应型蛋白降解靶向嵌合体，正在成为改善安全性的重要方向。原位生物正交反应等策略也为精准激活提供了新的思路。

第三是更复杂的条件激活策略。例如，只有在特定反应或多个条件同时满足时，药物才被转化为活性蛋白降解靶向嵌合体。这类策略背后的目标非常清晰：让蛋白降解更像“按需发生”，而不是全身范围内同时启动。

对于患者而言，这一点尤为重要。真正有价值的药物创新，不仅要“更强”，还要“更稳妥”。如果蛋白降解靶向嵌合体能够更多地在病灶组织中被激活，而在正常组织中保持沉默，就有机会扩大治疗窗口，让一些过去因为安全性受限而难以推进的靶点重新进入开发视野。目前这类条件激活蛋白降解靶向嵌合体仍主要处于临床前研究阶段，并且面临现实挑战。例如，药物所引入的“遮蔽基团”可能使分子变得更大，从而影响细胞渗透能力和生物利用度；此外，前药稳定性以及体内反应效率也需要进一步优化。

产业趋势：蛋白降解靶向嵌合体竞争正在从单点创新走向系统能力

蛋白降解靶向嵌合体领域正在发生一个重要变化：焦点不再只是“谁发现了一个新降解剂”，而是“谁能系统性地解决蛋白降解靶向嵌合体设计、验证和转化中的复杂问题”。

首先，E3连接酶选择变得更加关键。不同E3连接酶可能具有不同组织表达、亚细胞定位和底物偏好。未来的蛋白降解靶向嵌合体开发，可能需要根据疾病类型、靶点特征和安全性需求，选择最合适的E3连接酶，而不是默认使用CRBN或VHL。

其次，靶点与E3连接酶之间的匹配越来越重要。蛋白降解靶向嵌合体项目需要优化多个参数，包括目标蛋白配体、E3连接酶配体、连接位点，以及连接子长度、组成、刚性、几何形状和极性等。由于计算建模在理性设计方面仍有限，蛋白降解靶向嵌合体的构效关系探索在很大程度上仍依赖经验，这意味着项目往往需要大量合成、筛选和验证工作。

第三，成药性优化仍是蛋白降解靶向嵌合体产业化绕不开的问题。蛋白降解靶向嵌合体分子通常比传统小分子更大，如何改善细胞通透性、生物利用度、组织分布和安全性，是该领域持续面对的挑战。纳米递送、刺激响应型设计等策略正在被探索，用于改善传统蛋白降解靶向嵌合体的药代动力学特征、生物利用度、肿瘤选择性和毒性问题。

第四，验证体系的重要性正在上升。新E3连接酶、新HSP介导路径、新刺激响应策略，都需要在更多靶点、更多细胞类型和更接近疾病场景的模型中得到验证。单个模型靶点上的成功，并不意味着相关策略具有广泛适用性。未来，真正有影响力的蛋白降解靶向嵌合体平台，需要同时具备靶点生物学理解、E3连接酶筛选、分子设计、成药性优化和转化研究能力。

患者获益：更精准、更安全、更多治疗可能

从患者角度看，“不一样的蛋白降解靶向嵌合体”最终要回答的不是技术是否新颖，而是能否带来更好的治疗选择。

第一，它可能为难以成药靶点带来新机会。蛋白降解靶向嵌合体通过清除目标蛋白，而不是只阻断某个活性位点，因此有机会处理一些传统小分子难以充分干预的疾病相关蛋白。

第二，它可能为耐药患者提供新思路。当疾病细胞通过改变靶点、信号通路或降解相关机制来逃避治疗时，更换E3连接酶、改变降解路径或采用新的激活方式，可能帮助突破既有治疗限制。

第三，它可能带来更好的安全性。刺激响应型蛋白降解靶向嵌合体和蛋白降解靶向嵌合体前药的核心目标，是让药物在更合适的时间和位置被激活。对患者来说，这意味着未来的蛋白降解疗法有望在保持疗效的同时，减少对正常组织的影响。

第四，它可能更好地应对疾病异质性。不同患者、不同疾病亚型、不同组织环境中的蛋白表达和降解机制可能不同。更多E3连接酶、更丰富的降解路径和更可控的激活方式，将为个性化治疗策略提供更多组合空间。

蛋白降解靶向嵌合体的未来，是更聪明的降解

蛋白降解靶向嵌合体的出现，让药物研发从“抑制蛋白功能”进一步走向“清除疾病相关蛋白”。如今，这一领域正在迈向新的阶段：研究者关注的不再只是“能否降解”，而是能否实现更精准、更可控，也更贴近具体疾病场景的降解。

参考资料：

[1] Peng W, Pan X, Wang S, Huang G, Qian Y. New PROTAC Designs for Targeted Protein Degradation in 2021-2025: Novel E3 Ligases and Pre-PROTACs. J Med Chem. 2026 Apr 23;69(8):8688-8718. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c03330. Epub 2026 Apr 3. PMID: 41930897.

内容来源：药明康德