医药一哥FIC上桌，引爆蓝海

乙肝创新药的叙事，正在发生剧变。

过去三十年，NA（核苷/核苷酸类似物）把HBV DNA压下去，虽然有效，但不解决真正的问题：HBsAg还在，cccDNA还在，免疫耐受还在，患者还是停不了药。于是慢乙肝治疗有了一个奇怪的局面——临床治愈定义在那里，绝大多数患者却只能终身服药，抱着一瓶恩替卡韦或替诺福韦，一吃十几年。

然后，2026年的EASL会议来了，恒瑞HBV siRNA管线HRS-5635也开启了全球三期。

ASO领域，浩博医药的AHB-137，在初治慢乙肝患者中公布了16周治疗的II期数据。在基线HBsAg处于100–1000 IU/mL的富集人群里，停药24周后的临床治愈率达到了一个较为出彩的高度。几乎同期，恒瑞的GalNAc-siRNA药物HRS-5635正式启动III期。

这些事放在一起，意味着：中国乙肝创新药已经从Follower跃升到领跑梯队选手的转变。

01

ASO：从Bepirovirsen到国产

乙肝为什么那么难治？

不是HBV DNA压不下去，NA在这件事上做得足够好，甚至过于好，以至于很多人误以为乙肝治疗已经基本解决了。

真正的难点是三个叠加在一起的生物学问题：

1）肝细胞核内有cccDNA（共价闭合环状DNA），目前没有任何药物能直接清除它，NA管不了，免疫系统基本上也视而不见；

2）整合进宿主基因组的HBV DNA片段可以持续产生HBsAg，即使病毒复制被完全压制，HBsAg也可以源源不断地被"制造"出来；

3）长期的高HBsAg暴露会诱导免疫耐受，T细胞和B细胞对HBV抗原的应答越来越弱，宿主免疫系统失去了自我清除病毒的能力。

这就是为什么功能性治愈的终点定义——停药后持续HBsAg阴性和HBV DNA不可检测，这在NA时代几乎是一个不可能完成的任务：你把复制压住了，但抗原负荷没变，免疫系统还在沉睡。

新一代乙肝药物的逻辑，是从这个根本矛盾出发的。

Bepirovirsen是GSK/Ionis联合开发的ASO（反义寡核苷酸）药物。ASO的工作原理，是通过与HBV RNA互补结合，诱导其降解，从而同时下调HBsAg、HBeAg、HBV RNA和pgRNA。换句话说，它从转录层面"截断"了病毒蛋白的生产链。

关键数据在B-Clear IIb研究里。300 mg每周一次方案，24周治疗，加或不加NA背景，在全人群中约9%–10%的患者实现了HBsAg阴性和HBV DNA不可检测的持续应答（24周随访期内）。

这个数字，在很多人眼里看起来偏低。

问题在于：2024年之前，慢乙肝II期研究里几乎没有哪个药能把"有限疗程后持续HBsAg清除"变成可重复、可测量、可进入III期验证的终点。B-Clear做到了，后续B-Well 1和B-Well 2两项III期研究均达到了主要终点。Bepirovirsen已经在包括中国在内的多个市场进入监管申报流程。

它给整个赛道立了一个锚：即"有限疗程ASO + HBsAg清除 + 停药后维持控制"，被证明是可以跑通的路径，而不只是PPT。

以后所有进入这个赛道的创新药，面临一个核心问题：能不能比bepirovirsen更好。

而浩博医药的AHB-137则是国产ASO的开拓者，基于Med-Oligo™平台开发，是一款非偶联型ASO。和bepirovirsen一样，皮下注射，每周一次，300 mg。但EASL 2026这次公布的数据，探索的是一个bepirovirsen几乎没有系统研究过的人群：未经任何抗病毒治疗的初治慢乙肝患者，低HBV DNA、基线HBsAg 100–10000 IU/mL，疗程只有16周。

在基线HBsAg处于100–1000 IU/mL的亚组人群中，停药24周后的功能性治愈率达到了相当高可观的水平（注：EASL披露数据显示为较高比例，具体亚组数字以最终公开发表数据为准）。

这组数据有几层意思值得慢慢展开：

1）初治患者与经治患者患者的区别

Bepirovirsen的B-Clear主要验证的是NA背景下的经治患者——也就是已经在吃NA压制病毒，再加上bepirovirsen来降HBsAg。AHB-137这次切的是初治患者，没有NA的帮助，直接用16周ASO单药走一遍"降抗原到清除"的路。两者设计根本性区别：前者是"加药策略"，后者是"能不能让初治患者直接有限疗程治愈"。

2）HBsAg基线分层的重要性

在100–1000 IU/mL亚组里疗效更高，意味着乙肝功能性治愈越来越像肿瘤精准治疗——非全人群通吃，而是从"富集人群"开始做出来，再慢慢向更高基线患者推进。这是一个精明的研究策略，但也意味着读者不能把这个高治愈率直接外推到所有CHB患者。

基线HBsAg 100–1000 IU/mL在临床实践中是相对低值区间，属于"本来就相对容易治愈"的人群，样本量也有限。

后续III期能否复制，是真正的考验。

3）16周疗程，有差异化潜力的数字。

如果AHB-137最终在III期里能以16周治疗在低HBsAg初治人群中维持较高功能性治愈率，对患者和医保来说，这个疗程长度是有商业逻辑的——短于bepirovirsen主要方案的24周，意味着更低的总治疗成本和更好的依从性。

有一说一，AHB-137目前的数据还是II期亚组，样本量不大，真正能让人压下心里那点嘀咕的，还是要等III期。但EASL上能出这样的数字，已经说明国产ASO的平台能力到了一个新台阶——在机制上，在患者选择策略上，在疗程设计上，都有自己的思考。

02

siRNA舞台的表演

很多人把siRNA和ASO混在一起理解，觉得都是"小核酸降HBsAg"。实际上两者的工作方式和临床开发路径差异相当大。

ASO是单链，通过RNase H介导的降解机制作用于HBV RNA，制造上相对简单，但通常需要每周注射，疗程内用药频率高。

siRNA是双链RNA，最大的临床优势是给药间隔可以做得很长，比如每4周、每8周，某些设计甚至达到每季度一次，这对慢病患者依从性优势是巨大的。

（ASO和siRNA机制的对比图）

siRNA的核心治疗逻辑是：先快速把HBsAg和病毒蛋白负荷降下来，解除免疫系统的"抗原负担"，再配合免疫激活模块（PEG-IFNα、治疗性疫苗或单抗），追求停药后功能性治愈。

恒瑞HRS-5635正式启动III期，在进度上跑在了最前面，本质上就是这套范式在中国开始进入注册验证阶段的标志。

HRS-5635是恒瑞基于GalNAc肝靶向技术开发的HBV siRNA，通过ASGPR介导递送至肝细胞，激活RNAi机制，同时抑制多条HBV转录本，实现HBsAg、HBeAg、HBV RNA等多指标下降。

虽然中国已经有不少siRNA早期项目，但能把一款HBV siRNA推到关键注册临床阶段，说明至少两件事：一是GalNAc肝靶向平台的递送稳定性已经经过了早期验证；二是HBsAg下降的幅度和持续时间数据，达到了足以支撑III期设计的水平。开三期临床，既说明了恒瑞作为老牌药企的效率，也验证了其技术平台和管线扎实的根基。

当然，III期的核心问题，远比早期临床复杂——HBsAg是否能实现清除而非只是下降，停药后是否能维持，以及联合策略（单药推进还是配合PEG-IFNα）如何设计，都是HRS-5635在未来几年需要重点关注的。

而我们也可以拿一些成熟的siRNA在乙肝适应症的数据进行参考。

Roche/Novo的xalnesiran（RG6346）是目前公开数据最成熟的HBV siRNA之一，II期数据可以作为整个路线的参照。一句话概括：xalnesiran单药可以显著降低HBsAg，但真正把HBsAg降到阴性（loss）的比例，在单药组里偏低。当联合PEG-IFNα之后，尤其是在基线HBsAg较低的人群中，HBsAg loss率明显提升。

这表明了：降低HBsAg和清除HBsAg，是两件难度差异很大的事情。

siRNA擅长把HBsAg从高位快速打下来，但从"低水平HBsAg"到"HBsAg阴性并维持"，往往需要免疫系统重新激活——而PEG-IFNα的作用，正是在抗原负荷已经下降之后，给免疫系统一个推力。

但PEG-IFNα有个绕不开的问题：副作用负担相当重，流感样症状、骨髓抑制、情绪影响，这些对长期治疗的依从性都是压力。

不过正是这一例子表明：siRNA未来可能扮演的角色，将不再是独自完成治愈的"主角"，而是精密组合里的其中一个底座。

说起来也挺好玩的，以前说乙肝治愈，大家想的是找到一个能单打独斗的神药。现在看起来，真正高效的路径可能是一套精细化的分层和组合策略，更像一场接力赛，每个药各司其职。

（ASO vs siRNA：两种路线的底层逻辑差异）

这张表可以出一个结论：ASO赢在短期确定性，siRNA赢在中长期联合范式的潜力。 两者各自覆盖慢乙肝治愈路径的不同阶段和不同患者分层。

03

小分子抑制剂——另一种可能

CAM（衣壳装配调节剂）最初出现时，很多人把它理解成"更强的NA"——同样是小分子口服，同样是压制HBV复制。

这个理解是不准确的，差异在于作用机制的层次不同。

传统NA的靶点是HBV逆转录酶，直接抑制pgRNA到HBV DNA的逆转录过程，压的是复制的下游环节。CAM-E类药物（错误装配型衣壳抑制剂）干预的是核衣壳的装配过程本身（它不是阻止逆转录，而是让核衣壳"装错了"），从而干扰pgRNA的包装、新核衣壳的形成，以及最关键的一环：减少通过再利用核衣壳途径对cccDNA库的补充。

如果cccDNA补充被持续抑制，理论上cccDNA池会随肝细胞分裂逐渐"稀释"。这是NA做不到的事，也是CAM-E类药物最大的理论价值：它可能在cccDNA层面留下印记，而不只是压着HBV DNA不让它跑。

因此，把衣壳抑制剂定位成"口服基础模块"，在逻辑上是成立的。

Aligos Therapeutics的ALG-000184是一款口服CAM-E药物，也是这个赛道的先锋。在Phase 1长期研究中公开了多个乙肝相关生物标志物的下降数据，如图：

最值得关注的，是HBV RNA和HBcrAg的同步下降。HBV RNA在血清中的存在，反映的是cccDNA的转录活性——如果ALG-000184能持续压低HBV RNA，不只是在压逆转录，而是在影响cccDNA向下游转录的通量。HBcrAg下降也在指向相似的方向。

当然，Phase 1数据量有限，样本小，随访时间也相对有限。"多biomarker下降"是一个令人感兴趣的信号，离"改变疾病自然史"还有相当长的距离。

说白了，期待ALG-000184这类CAM-E药物单独完成功能性治愈，目前没有充分的数据支撑，也不太符合乙肝治愈的生物学逻辑——光压复制，没有降抗原和免疫重激活，HBsAg清除率也很难做上去。

它真正的价值，可能在组合里才能完整显现出来。

一套合理的未来组合逻辑可能是这样：NA或CAM-E在底层持续压制病毒复制和cccDNA补充；ASO或siRNA在上面降低HBsAg等抗原负荷；免疫模块（PEG-IFNα、治疗性疫苗或单抗）在抗原低位时重新激活宿主免疫，推动清除并维持控制。

三层各司其职。衣壳抑制剂管的是底层——cccDNA库的慢慢消磨，这是一件需要时间的事，也是一件只有口服小分子才能在慢病管理语境中长期推进的事。

相比ASO和siRNA，口服给药对于乙肝这样的慢性病有天然的商业适配优势：可及性更广，患者依从性更好，成本管控潜力更大，也更容易融入分级诊疗和基层医疗场景。

结语：现在ASO走在最前面，bepirovirsen定义了功能性治愈的第一代注册标准，而siRNA代表的是中长期的平台范式，低频给药、强降抗原，但真正释放疗效上限，需要和免疫模块联合。衣壳抑制剂则在底层安静地做着一件最难量化的事：慢慢缩减cccDNA池，减少病毒残留活性。

中国拥有全球最大的HBV感染人群，也拥有三条路线上同时并进的本土创新力量。

以前乙肝治疗的核心命题是"把病毒压下去"，现在或许更重要的，是“让患者停得下来"。