交易：Arrowhead与Madrigal达成最高10亿美元全球许可协议，共同开发针对PNPLA3基因突变的MASH RNAi疗法

2026年5月5日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布与Madrigal Pharmaceuticals就其在研的RNAi治疗药物ARO-PNPLA3达成一项全球独家许可协议。ARO-PNPLA3旨在降低肝脏中patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）的表达，用于治疗携带PNPLA3 I148M突变的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者。该突变在西班牙裔MASH患者中高度流行。根据协议，Madrigal将获得ARO-PNPLA3的全球独家开发、生产和商业化权利。Arrowhead将获得2500万美元首付款，并有资格获得最高9.75亿美元的开发、监管及销售里程碑付款，以及高个位数至中等两位数的分级特许权使用费。此次合作将Arrowhead领先的RNAi技术与Madrigal在MASH领域的领导地位相结合，旨在为这一特定基因突变患者群体提供精准治疗方案。

关键合作细节

合作达成日期：2026年5月5日

产品：ARO-PNPLA3（靶向PNPLA3的RNAi治疗药物）

适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，针对携带PNPLA3 I148M基因突变的患者群体（纯合子患者）。

靶点机制：PNPLA3（patatin样磷脂酶域蛋白3）——PNPLA3 I148M突变是MASH进展的已知遗传驱动因素，与肝脏脂肪堆积、脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化密切相关。ARO-PNPLA3作为RNAi疗法，通过沉默肝细胞中PNPLA3基因的表达，从根源上减少脂肪堆积和肝脏损伤。I期临床数据显示，在PNPLA3 I148M纯合子患者中，单次最高剂量治疗后12周肝脏脂肪减少达46%。

核心技术平台：Arrowhead的TRiM™平台（靶向RNAi分子平台），可实现肝脏等组织的精准基因沉默。

合作权益范围：Arrowhead授予Madrigal ARO-PNPLA3的全球独家开发、生产和商业化权利。Madrigal将主导后续临床开发及商业化。

产品当前所处开发阶段：I期临床阶段（已在纯合子患者中取得积极概念验证数据，结果发表于《新英格兰医学杂志》）。

总合作金额：最高10亿美元（2500万美元首付款 + 9.75亿美元里程碑付款）。

首付款：2500万美元。

里程碑付款：最高9.75亿美元（涵盖开发、监管及销售里程碑）。

股权投资：无。

销售分成：Arrowhead有权获得基于未来产品净销售额的高个位数至中等两位数百分比的分级特许权使用费。

合作双方：

Licenser (许可方)：Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (美国)

Licensee (被许可方)：Madrigal Pharmaceuticals, Inc. (美国)

合作亮点与行业意义

精准医疗驱动，满足MASH领域特定基因突变患者的未满足需求：MASH是一种高度异质性的疾病，不同患者群体对治疗的响应差异显著。PNPLA3 148M突变是MASH进展的重要遗传风险因素，尤其在西班牙裔人群中高度流行。ARO-PNPLA3通过基因沉默直接靶向这一根本病因，有望为这一特定患者群体提供首个针对性的精准治疗方案。I期临床数据显示，在纯合子患者中单次给药即可实现46%的肝脏脂肪减少，疗效显著且安全性良好。

“领先RNAi平台”与“MASH领域领导者”的强强联合：Arrowhead拥有行业领先的TRiM™ RNAi平台，能够实现肝脏等组织的高效基因沉默，其技术已在多个临床项目中得到验证。Madrigal是MASH领域的先驱和领导者，其首个获批的MASH疗法Rezdiffra®已成功商业化，拥有深厚的临床开发、监管和商业化经验。双方结合，能将创新的基因疗法与成熟的MASH开发专长无缝衔接，加速ARO-PNPLA3的全球开发进程。

反映MASH治疗进入“分型而治”的精准医学新阶段：随着首个MASH疗法的获批，行业焦点正转向针对不同患者亚型的差异化治疗。基因突变驱动的MASH亚群（如PNPLA3突变携带者）代表了一个明确且高度未满足的需求。此次合作凸显了大型药企对精准分层治疗策略的高度关注，通过引入靶向特定基因突变的疗法，进一步巩固其在MASH领域的领导地位。

为Arrowhead平台价值持续背书，并丰富Madrigal管线布局：对Arrowhead而言，此次合作验证了其TRiM™平台在肝病领域的应用价值，2500万美元首付款及后续里程碑将支持其管线的持续拓展。对Madrigal而言，引进ARO-PNPLA3是其构建MASH领域“口服小分子+基因疗法”产品矩阵的战略性举措，有望与Rezdiffra®形成互补，覆盖更广泛的MASH患者群体。双方合作有望为携带PNPLA3突变的MASH患者带来首个根因性治疗选择。

信息来源

Arrowhead Pharmaceuticals官方新闻稿