Nature：通过天然或合成的化合物来结合“甘油口袋”，以此重新提高TNAP的活性

在寒冷的环境中，人体如何保持恒定的体温？

对此有所了解的读者，可能会想到棕色脂肪。与储存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪能够通过燃烧卡路里来产生热量。而棕色脂肪的经典燃脂通路与


解偶联蛋白1（UCP1）


有关。

不过，科学家近年来还发现了一条替代性的燃脂通路，它不依赖UCP1发挥作用，而是借助


“无效肌酸循环”


来不断消耗ATP。在这一通路中，棕色脂肪在分解脂肪产热的同时会释放出甘油。

近日，发表在《自然》杂志上的一项研究对无效肌酸循环通路进行了深入探索，研究发现


该通路中一个分子“开关”，能够启动棕色脂肪中的替代性能量燃烧通路。


这不仅是理解体温调节的关键，还可能为骨病治疗带来全新思路。

研究发现，该通路产生甘油后，甘油也会继续激活这一产热通路，形成一种燃脂循环。在这一过程中，


甘油必须与组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）结合才能够发挥作用。

根据论文，TNAP通常会附着在细胞膜上，主要负责水解多种磷酸化底物。在成骨细胞中，TNAP能调节局部


无机磷酸盐


的可用性，从而控制骨骼中磷酸钙的沉积。缺乏TNAP的小鼠会表现出骨软化症、骨质疏松等疾病特征。

但研究发现，在棕色脂肪细胞中，TNAP主要出现在线粒体内膜上，


它的功能变为水解磷酸肌酸，以及与肌酸激酶B共同驱动无效肌酸循环


。这一循环加速了ATP周转、氧气消耗和产热。


当小鼠脂肪细胞无法正常表达TNAP时，它们非常容易出现饮食诱导的肥胖，并表现出葡萄糖稳态受损。

研究者获取了处于寒冷状态下小鼠的棕色脂肪组织，分析结果显示，甘油是TNAP最有效的激活剂。在体外实验中，甘油能以剂量依赖的方式刺激TNAP介导的磷酸肌酸水解，也能增强TNAP依赖的焦磷酸水解。

值得注意的是，甘油并非作为磷酸受体发挥作用，而是作为一种信号代谢物增强TNAP活性。在小鼠和人类棕色脂肪细胞线粒体中，


甘油使天然TNAP依赖的磷酸肌酸水解活性显著增加。


这表明，线粒体中的TNAP确实能够与甘油结合并被激活。

除了对产热的新认知，该研究还让科学家其对骨病的发生有了新的启示。正如前文所述，TNAP能通过促进钙化来构建和维持强健的骨骼。一旦编码TNAP的基因突变，就会引发



低磷酸酯酶症



，这是一种以“软骨”为特征的罕见疾病，患者易发骨折、疼痛和骨骼畸形。

通过解析TNAP与磷酸肌酸和甘油结合的晶体结构，研究人员确定了甘油激活TNAP的分子机制。每个TNAP二聚体结合5个甘油分子，其中两个位于保守的远端表面口袋。


这个远端口袋是诱导磷酸肌酸水解所必需的，一旦关键口袋中的关键氨基酸发生突变，水解活性则会消失。

研究团队测试了与低磷酸酯酶症相关的TNAP突变，他们发现这些突变同样影响了在棕色脂肪中发现的“甘油口袋”功能。换个角度来想，这个调控产热的分子开关，很可能在协调骨骼矿化过程的细胞中也发挥了作用。

研究者指出，这一发现为罕见骨病的疗法研究提供了方向。


科学家可以通过天然或合成的化合物来结合“甘油口袋”，以此重新提高TNAP的活性。这一策略有望增强TNAP在患者体内的有益作用，帮助将低下的骨矿化水平恢复至健康状态。

参考资料：

[1] Hussain, M.F., Krishnan, S.S., Carroll, B.L. et al. Glycerol-driven TNAP activation in thermogenesis and mineralization. Nature (2026).