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数据库Science：阐明DNA合成激活RNA切割的新型免疫机制
在长达万亿年的演化史中，细菌与其宿敌噬菌体之间展开了一场永不停歇的进化军备竞赛。为了在这场生存游戏中不被淘汰，细菌演化出了令人叹为观止的免疫武器库，从广为人知的
CRISPR-Cas
系统到限制性修饰
（
R-M
）
系统，每一件武器都精准而致命。
然而，科学界正揭开一个更深层的秘密：一些本该负责遗传信息传递的酶，正在前线扮演着全新的角色。
逆转录酶
（
RT
）
在我们的传统印象中，总是忙于以
RNA
为模板合成
cDNA
。但在近期发现的
DRT3
（防御相关逆转录酶
3，
Defense-associated Reverse Transcriptase 3
）
面前，这种固有认知被彻底颠覆了，由于新闻报道的偏差一度引发了是否真正改写“中心法则”的热议（
Science | 首个以蛋白质为模板进行DNA合成的逆转录酶
；
深度评论丨怎么个“颠覆教科书”和“改写中心法则”？
）。
2026年5
月
22
日，
Science
杂志以“
First Release
”形式加速发表华中科技大学生命学院
朱斌
教授团队与武汉大学药学院
王隆飞
教授团队的合作研究成果“
DNA Polymerization Activates RNA Cleavage of an RT-like Antiviral Enzyme
”。
对
DRT4
系统开展了深入的生物化学与酶学分析，发现了
DRT4除了具有蛋白引发的DNA聚合酶功能外，还具有两种与核酸合成方向完全相反的核酸切割功能：
DNA
外切和
RNA
内切，并首次揭示了
RNA
切割是
DRT4
系统发挥抗病毒作用的关键效应机制。
DRT4
的独特性首先在于其
独立性，
DRT4
系统
内含
逆转录酶结构域
，仅由单个小
型蛋白质构成，却可以高效抵御
T7
、
T5
等烈性噬菌体对大肠杆菌的侵染
。与依赖非编码
RNA
（
ncRNA
）
引导的
DRT2、DRT3
或
DRT9
不同，
它
不依赖任何
ncRNA
，仅凭蛋白质本身就能完成整套防御逻辑。
尽管保留了
RT
家族标志性的
YxDD
催化基序（残基
238-241
）
，
DRT4
却展现了三种截然不同的活性：
蛋白质引发的模板独立
DNA
聚合酶；
DNA
外切酶；
G
特异性
RNA
内切酶
。
研究团队发现：
DRT4
首先具有
聚合酶功能，氨基酸侧链会引导不依赖模板的
DNA
从头合成，偏好合成共价连接于蛋白质上的单链
DNA
。
D
NA
富含
dG
或
dA
，
当
DNA
以
dG
为主时长度限制
在
数十个核苷酸
内
，以
dA
为主时
则
可以合成很长的长度；其次，
DRT4
具有
DNA
外切酶功能
，当
dNTP
浓度低时，
DNA
合成速度慢
，外切
活性会将酶自身合成的
DNA
降解
，防止防御系统的意外激活
，点突变显示
DNA
外切酶活性位点与
DNA
聚合活性位点接近；
最让人意外的是
RNA
内切酶活性
，在
dGTP
的存在下，
DRT4
会
前所未见的在单链
RNA
的
G
位点两侧同时切割
，
将
RNA
切断并释放出
3’-dGMP
。
RNA
切割活性依赖于
dGTP
的存在和
DNA
的合成，富含
dG
的单链
DNA
本身即可激活
DRT4
的
RNA
切割，而富含
dA
的单链
DNA
需要结合噬菌体的单链
DNA
结合蛋白才能激活
RNA
切割
。
一系列结构生物学研究清晰展示了
DRT4
的
DNA
合成如何激活
RNA
的切割机制：
当
DNA
合成到一定长度时会脱离
DRT4
的
DNA
合成口袋。
分别来看，如果单链
DNA
富含
dG
，其本身的刚性结构会将
DNA
的
3’
末端拉出
DNA
聚合活性口袋；本身柔性的富含
dA
的
DNA
不会将
3’
末端拉出，只有当噬菌体单链
DNA
结合蛋白与其结合后，赋予
DNA
结构刚性，可将
DNA
的
3’
末端拉出聚合活性口袋。
当
DNA
聚合活性口袋空置时，结合
其中
的
dGTP
发生翻转，稳定这一构象变化同时可能阻止
DNA
的
3’
末端重新回到
DNA
聚合活性口袋。
当
DNA
的
3’
末端离开
DNA
聚合活性中心后，通过一系列可观测到的局部构象变化，
DRT4
六聚体内部两个三聚体模块发生相对旋转。这个结构重排最终在两个三聚体的交界处形成了一个全新的
RNA
内切酶活性位点，而这一位点与目前已知的
RNA
酶都不存在明显同源性
（下图
）
。
生化和结构研究进一步揭示了
DRT4
的抗病毒机制：
正常情况下，
DRT4
的
DNA
聚合与外切活性保持动态平衡
，使其共价连接的短单链
DNA
长度始终被限制在聚合活性口袋内部。
当烈性噬菌体入侵后，细胞内作为病毒基因组复制原料的
dNTP
浓度会迅速升高，导致
DRT4
的
DNA
聚合活性超过外切酶活性，原有平衡被打破，
DNA
链得以继续延长并掺入
dG
或
dA
。如前所述，
DNA
会进一步脱离
DNA
聚合口袋。
当
DNA
末端离开聚合活性中心后，再加上
dGTP
的翻转结合，会触发
DRT4
整体构象发生变化，形成新的
RNA
内切酶活性位点，切割宿主和噬菌体
RNA
，导致细胞代谢停滞，从而阻断病毒复制。对
DRT4
进入防御状态后的细胞内
RNA
进行分析和高通量测序，结果显示，噬菌体 mRNA、宿主 mRNA 以及
tRNA
的单链区域中，G 位点会被特异性切割，这进一步验证了上述防御模型。
这种在一个酶
架构
上集成合成与双重降解功能的演化策略，在生物化学界极其罕见，
打破了单一
酶功能
的传统边界。DRT4
的发现是对我们理解酶演化潜能的又一次深刻教育，它证明了逆转录酶的骨架
（
scaffold
）
可以被重新编程为感应复杂环境信号的精密机器。
总的来说，
上述发现大幅拓展了
DRT
的功能版图，提示其它
DRT
家族成员可能同样通过未被发现的
DNA
合成以外的新
功能实现免疫效应。该发现同时暗示了逆转录酶在核酸代谢功能演化中的核心地位，其可以向核酸合成和切割两个相反方向演化。
特异性的
DNA
从头合成与长度监控、特异性的
RNA
加工性能、以及二者的精密联系赋予
DRT4
及其同源酶在
DNA
合成、
DNA
存储、
RNA
加工、基因编辑及分子感知等技术中的应用潜力。
