HER2阳性胃食管癌的治疗困境
大约20%的晚期胃食管腺癌（包括胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌）患者肿瘤为HER2阳性。过去十多年，这类患者的一线标准治疗是铂类化疗联合HER2靶向抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）。尽管近年来引入了PD-1抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab），患者的生存获益依然有限，中位无进展生存期（PFS）约为10个月，中位总生存期（OS）约为20个月。因此，开发更有效的治疗方案迫在眉睫。
新武器：Zanidatamab 与 Tislelizumab
此次研究的主角是两款新药。Zanidatamab（泽尼达妥单抗）是一种创新的HER2双特异性抗体，与传统的单靶点抗体（如曲妥珠单抗）不同，它能同时结合HER2蛋白的两个不同表位（ECD2和ECD4）。这种独特的“双靶向”作用机制能更有效地促使HER2受体在肿瘤细胞表面聚集、内吞并降解，从而更强地阻断致癌信号，并调动免疫系统攻击肿瘤细胞。该药物最初由Zymeworks公司开发，百济神州拥有其中国和部分亚太地区的临床开发和商业化权益。Tislelizumab（替雷利珠单抗）是一种已上市的PD-1抑制剂，通过阻断肿瘤细胞的“免疫逃逸”机制，激活人体自身的T细胞来攻击癌症，该药物由百济神州自主研发。研究团队推测，将Zanidatamab的强力抗HER2作用与Tislelizumab的免疫激活作用相结合，有望产生“1+1>2”的协同抗癌效果。
5 月 27 日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布了由北京大学肿瘤医院沈琳教授领衔的国际多中心、开放标签、随机、活性对照、3期临床HERIZON-GEA-01研究（NCT05152147）结果。它是全球首个在HER2阳性胃癌一线实现中位总生存期突破2年、中位无进展生存期突破12个月的III期研究。HERIZON-GEA-01的国际多中心、开放标签、随机、活性对照、3期临床试验，在亚洲、欧洲、北美等33个国家、225个研究中心同步开展。旨在对比泽尼达妥单抗联合化疗（联合或不联合替雷利珠单抗）与曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃食管腺癌患者中作为一线治疗的疗效和安全性。入组经组织学确诊的不可切除局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃食管腺癌患者，且既往未接受过针对晚期或转移性疾病的系统治疗。研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授领衔，结果于2026年5月27日发表在《新英格兰医学杂志》上。2021年12月至2025年2月期间，研究共纳入914名既往未接受过治疗的HER2阳性晚期胃食管腺癌患者，他们被以1:1:1的比例随机分为三组：实验组A接受泽尼达妥单抗 + 替雷利珠单抗 + 化疗，实验组B接受泽尼达妥单抗 + 化疗，对照组接受曲妥珠单抗 + 化疗（传统标准治疗）。化疗方案由研究者选择，包括卡培他滨+奥沙利铂或氟尿嘧啶+顺铂。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），均由盲态独立中央审查评估。
核心结果：疗效显著提升
截至2025年10月1日的数据截止日，中位随访时间为25.9个月，结果令人振奋。在无进展生存期方面，实验组A（泽尼达妥单抗 + 替雷利珠单抗+ 化疗）的中位PFS为12.4个月，实验组B（泽尼达妥单抗 + 化疗）的中位PFS同样为12.4个月，而对照组（曲妥珠单抗 + 化疗）的中位PFS仅为8.1个月。与对照组相比，实验组A和B的疾病进展或死亡风险分别降低37%（HR=0.63）和35%（HR=0.65），P值均小于0.001，具有统计学显著性。在总生存期方面，实验组A的中位OS达到26.4个月，显著优于对照组的19.2个月，死亡风险降低28%（HR=0.72，P=0.004）；实验组B的中位OS为24.4个月，与对照组相比死亡风险降低20%（HR=0.80，P=0.06），在该次期中分析中未达到预设的显著性阈值，后续分析计划继续进行。在客观缓解率和缓解持续时间方面，实验组A的客观缓解率为70.7%，其中19.6%达到完全缓解，中位缓解持续时间为20.7个月；实验组B的客观缓解率为69.6%，完全缓解率为17.1%，中位缓解持续时间为14.3个月；对照组的客观缓解率为65.7%，完全缓解率为11.0%，中位缓解持续时间仅为8.3个月。这些数据表明，含泽尼达妥单抗的方案在多项疗效指标上均优于传统标准治疗。主要研究终点：盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）结果
主要研究终点：总生存期（OS）结果
安全性分析
在安全性方面，三组的3级或以上不良事件发生率分别为实验组A 83.3%、实验组B 73.8%、对照组74.5%。最常见的3级或以上不良事件是腹泻，在实验组A、实验组B和对照组的发生率分别为24.8%、20.0%和12.9%。研究中未发现新的非预期安全信号。总体而言，新方案的副作用可控，与已知的药物特性一致。研究还强制规定了在第一个周期中使用洛哌丁胺进行腹泻预防，有效降低了高级别腹泻的发生率。
结论与展望
HERIZON-GEA-01研究达到了其主要终点。结果表明，对于HER2阳性晚期胃食管癌患者，一线使用泽尼达妥单抗联合化疗（无论是否加入替雷利珠单抗），在无进展生存期方面均显著优于传统的曲妥珠单抗联合化疗。其中，泽尼达妥单抗 + 替雷利珠单抗+ 化疗的方案，在总生存期上也取得了具有统计学意义的显著改善。该研究为HER2阳性胃食管癌的一线治疗树立了新的疗效标杆。泽尼达妥单抗作为一种作用机制创新的双特异性抗体，展现了取代曲妥珠单抗成为新标准治疗核心的巨大潜力，其与免疫治疗的联合为患者提供了延长生存期的新选择。
论文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2517729
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