研究者说 | 罗详冲医生：高剂量第三代EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期非小细胞患者中的应用探索

阿美替尼是我国首款第三代EGFR-TKI，在EGFR突变NSCLC临床研究中显示出良好的疗效与安全性，被批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗（AENEAS研究）；用于联合培美曲塞和铂类治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗（AENEAS2研究）；用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的T790M突变晚期NSCLC患者的二线治疗（APOLLO研究）；用于EGFR敏感突变阳性的Ⅱ-ⅢB期NSCLC术后辅助靶向治疗（ARTS研究）；用于经根治性放化疗（CRT）后未出现疾病进展的不可切除EGFR敏感突变局部晚期NSCLC患者的巩固治疗（POLESTAR研究）。从二线到一线，从晚期到早期，从单药到联合，阿美替尼在NSCLC中的探索实现了多线多适应证覆盖，显著提升了NSCLC患者的总生存期（OS）。与此同时，阿美替尼在EGFR罕见突变（AIM研究）以及合并抑癌基因（TSG）如TP53共突变（ACROSS2研究）中也显示出其卓越的疗效，充分体现了中国原研药在全球肺癌治疗中的中国智慧与中国方案。

EGFR-TKIs如阿美替尼、奥希替尼、伏美替尼等开启了肺癌精准治疗时代，显著改善了晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的mPFS和OS，但靶向治疗后耐药不可避免，因此EGFR-TKI耐药的机制及耐药后线治疗策略选择是目前临床研究亟需解决的热点及难点。非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制类型主要包括：EGFR依赖性耐药如T790M，C797X，EGFR扩增，G796X，L718Q，L792X，G724S，S768I，E709K，20号外显子插入突变等；EGFR非依赖性耐药途径包括旁路激活如MET扩增、HER2扩增或突变、RET融合、ALK融合、NTRK融合、FGFR3融合和ROS1融合等以及下游信号通路的激活如KRAS、BRAF突变、PIK3CA突变或扩增等；组织学转化或表型改变如肿瘤发生小细胞肺癌转化等。在EGFR-TKI治疗耐药后，需要根据患者耐药模式的不同而选择不同的治疗模式，大致分为非广泛进展（寡进展或局部进展）和广泛进展两大类，其中寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好但出现不超过3个受累器官且病灶总数≤5个，对于非广泛进展，推荐继续原TKI治疗+局部治疗如手术、立体定向放疗（SBRT）或消融治疗等；对于EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者应尽可能行二次活检和基因检测如NGS多基因测序以明确耐药机制，基因检测首选组织样本进行检测，组织样本不可及时采用外周血ctDNA或胸、腹腔积液中ctDNA作为补充。针对不同的耐药机制可以采用不同的治疗手段，对于一代和二代EGFR-TKI治疗耐药后出现T790M突变的患者可换用三代EGFR-TKI药物进行治疗；对于三代EGFR-TKI治疗耐药后出现T790M/C797S反式突变的患者可尝试三代EGFR-TKI联合一代EGFR-TKI；对于出现EGFR敏感突变/T790M/C797S顺式突变时可使用布格替尼联合西妥昔单抗治疗；对于经三代EGFR-TKI一线治疗仅出现C797S突变的患者可换用第一代/二代EGFR-TKI；第四代EGFR-TKI主要用于克服奥希替尼耐药主要通过靶向C797S，T790M/C797S，19del或L858R/T790M/C797S来实现克服C797S耐药突变，目前尚处于早期临床研究阶段；对于EGFR-TKI治疗耐药后出现可其它靶点突变的患者推荐在先前EGFR-TKI基础上联合对应靶向药物进行双靶联合治疗如EGFR-TKI联合RET抑制剂如普拉替尼、EGFR-TKI联合MET抑制剂如赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼和谷美替尼等；对于未能明确EGFR耐药机制患者，多项研究（ORIENT-31研究、IMpower150研究）已证实免疫检查点抑制剂如信迪利单抗＋贝伐珠单抗＋化疗在耐药患者中的获益良好；新型药物如PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）联合化疗（HARMONi-A研究）、EGFR/cMET双特异性抗体amivantamab联合化疗±拉泽替尼（MARIPOSA-2研究）、靶向TROP2药物Dato-DXD（DS1062）以及靶向HER3的ADC药物HER3-DXD等均成为了EGFR突变阳性NSCLC经TKI治疗进展后的推荐治疗方案。

值得注意的是，EGFR突变阳性NSCLC患者确诊时伴随脑转移的占比约25%～40%，随着病程的进展脑转移占比高达52.6%。脑转移患者面临着血脑屏障（BBB）的阻隔效应，传统化疗药物因分子量大及脂溶性差等特性导致血脑屏障穿透率不足5%，疗效十分有限，患者中位无进展生存期（mPFS）普遍不足6个月。一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）虽能部分入脑，但脑脊液内药物浓度仅为血液药物浓度的1%～2%，导致颅内肿瘤控制率差，随着三代EGFR-TKI的出现，以高效穿透血脑屏障和持久控制脑转移瘤的双重优势，成为肺癌脑转移的治疗重要利器。从FLAURA研究到FLAURA2研究，从AENEAS研究到AENEAS2研究，从单药到靶向联合化疗，不断将肺癌脑转移患者的mPFS延长。除此之外，第三代靶向药物加量治疗在脑转移患者中的探索也取得不俗的成绩。

ARTISTRY研究（NCT04778800）是一项前瞻性、单臂真实世界研究，旨在评估阿美替尼治疗伴有脑转移或软脑膜转移的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性^[1]。研究共设置了三个队列分别为既往未经治疗的脑实质转移队列1既往未经治疗的软脑膜转移队列2以及伴有脑转移的TKI耐药队列3。其中队列1患者接受阿美替尼110mg/d剂量，当颅内进展而其他部位未进展时，剂量递增至165mg/d。研究终点包括颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）、总客观缓解率（ORR）、总疾病控制率（DCR）、PFS和安全性。结果显示，在110mg/d剂量组中，iORR为86.7%，iDCR为96.7%，ORR为90.0%，DCR为96.7%，mPFS1为17.1个月（图1），在165mg/d剂量组中，iORR和iDCR分别为33.3%和100%，mPFS2为8.7个月（图2），安全性可控，意味着对于110mg治疗后出现颅内进展的5例患者，加量至165mg后，100%患者实现了颅内疾病的控制，PFS2仍能维持8.7个月。该研究表明，EGFR突变阳性NSCLC伴有脑实质转移患者中，阿美替尼一线治疗的PFS，iORR，iDCR表现良好，在接受标准剂量阿美替尼110mg/d治疗后发生颅内进展的患者，将阿美替尼剂量递增至165mg/d后仍可从中获益，为脑转移耐药的患者提供新的治疗思路。

图1  110mg阿美替尼剂量组mPFS 1分析

图2  165mg阿美替尼剂量组mPFS 2分析

ACHIEVE研究（NCT04808752）是一项前瞻性、单臂多中心Ⅱ期临床研究，首次探索了高剂量阿美替尼165mg一线治疗伴有脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性^[2]。共纳入63例患者，中位随访时间为28.8个月。结果显示，165mg阿美替尼治疗的12个月PFS率高达61.9%，12个月iPFS率达75.0%，中位PFS达20.5个月（图3），ORR为87.8%，iORR为85.7%，其中22.4%的患者达到了颅内的完全缓解（iCR），显示其对颅内转移病灶的深度缓解作用，中位总生存期（OS）尚未达到（图4），24个月OS率为69.4%；安全性方面，大部分治疗相关不良反应（TRAE）为1-2级，且可管理，最常见的3级或4级TRAE是血清肌酸磷酸激酶升高，未发生治疗相关性死亡。可以看出，ACHIEVE研究中高剂量165mg阿美替尼治疗的中位PFS明显长于FLAURA研究中标准剂量奥希替尼80mg脑转移亚组的15.2个月以及AENEAS研究中标准剂量阿美替尼110 mg的15.3个月。该研究表明，高剂量阿美替尼与未经治疗的EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的长期生存获益相关且安全性可控。

图3  165mg阿美替尼剂量组mPFS分析

图4  165mg阿美替尼剂量组OS分析

除了单药高剂量探索之外，真实临床实践中，高剂量联合治疗的初步探索也初显成效。一项回顾性分析研究评估了阿美替尼加倍剂量（220mg）联合脑室化疗治疗奥希替尼失败后难治性脑膜转移（LM）患者的临床疗效^[3]，纳入9例经奥希替尼治疗后诊断为脑膜转移或已知奥希替尼治疗后进展为脑膜转移的NSCLC患者，接受阿美替尼（220 mg）+培美曲塞化疗±贝伐珠单抗治疗。结果显示，治疗组患者mPFS和mOS分别为11个月和14个月，亚组分析显示，EGFR突变合并TP53共突变的患者的mPFS为7个月，1例患者获得了超过15个月的持续临床缓解，6例患者脑膜转移病灶明显缩小，3例患者脑膜转移病灶完全消失，且安全性良好。该临床研究大胆的进行高剂量联合治疗的探索并取得显著的疗效，为真实临床实践提供更好的参考和证据支持，期待获得更高级别的询证医学证据。从AENEAS，FLAURA到AENEAS2，MARIPOSA，FLAURA2等研究结果表明，目前EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗策略正逐渐从单靶到靶向联合治疗转变，再到标准剂量到高剂量单药以及高剂量联合治疗的探索，呈现出多样化和精准化的格局变化，需要临床医师进一步优化和考量治疗方案的选择。

奥希替尼作为国内首个上市的第三代 EGFR-TK，被批准用于一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC（FLAURA研究）；用于联合培美曲塞和铂类治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗（FLAURA2研究）；用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗后耐药的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC（AURA3研究）；用于EGFR敏感突变阳性的ⅠB-ⅢA期NSCLC术后辅助靶向治疗（ADAURA研究）。除此之外，局部晚期巩固治疗（LAURA研究）、新辅助治疗（NeoADAURA研究）、联合治疗如奥希替尼联合ADC药物芦康沙妥珠单抗（OptiTROP-Lung07研究）及罕见突变如EGFR Ex20ins突变和S768I，L861Q，G719X等全方位布局展现了奥希替尼强大的抗肿瘤效果。

目前临床实践中对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，当发生LM时，因肿瘤细胞侵袭至脑脊液（CSF）和软脑膜并伴随侵犯蛛网膜下腔导致病情进展迅速而预后较差，未经治疗的患者mPFS仅为1.9个月，经全身化疗、全脑放疗（WBRT）、脑室腹腔分流术（VP）、鞘内化疗（IT）和手术等治疗的mPFS为3-10个月，疗效有限，尽管一代、二代和三代EGFR-TKI的普遍应用，提升了肺癌伴LM患者的mPFS，但较肺癌脑实质转移的患者mPFS和mOS仍存在明显的差距，且TKI标准剂量耐药后的选择仍困难重重。BLOOM研究纳入了41例经EGFR-TKIs治疗进展后的肺癌伴LM患者，接受加倍剂量奥希替尼（160mg/d）治疗^[4]。结果显示，治疗组mPFS为8.6个月，mOS为11.0个月（图5），ORR为 41%，疾病缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月，其中有12例患者的脑膜转移症状评估达到了CR，11例患者达到了PR，在基线评估神经功能异常的21例患者中，12例患者（57%）表现出神经功能明显改善。安全性方面，加倍剂量治疗的不良反应特征与已知的奥希替尼的不良反应特征相符，耐受性良好。在BLOOM研究中，奥希替尼在所有疗效评估指标上均显示出显著的临床效果，这些患者均为EGFR突变阳性的肺癌伴LM且已对EGFR-TKI治疗产生耐药性。因此，在标准剂量EGFR-TKIs治疗耐药进展后，高剂量奥希替尼成为难治性肺癌伴LM转移的可行治疗策略。

图5  160mg奥希替尼剂量组PFS和OS分析

研究表明，在EGFR突变类型中，20外显子插入突变（ex20ins）是继19外显子缺失和21外显子L858R点突变之后的第三大突变类型，占EGFR突变患者总和的2%～5%，EGFR ex20ins具有高度异质性，不同突变亚型和插入位点在结构特征和对治疗的响应上存在明显差异，真实世界的数据表明，化疗的真实世界ORR为19.5%，PFS为5.7个月，化疗联合免疫治疗的真实世界ORR和mPFS分别为18.8%和4.5个月，疗效劣于单纯化疗，免疫治疗单药治疗的真实世界ORR和真实世界PFS分别仅为9.1%和3.1个月，传统标准剂量EGFR-TKIs治疗的真实世界ORR和PFS分别为2.7%和3.3个月。不难看出，化疗、免疫单药、免疫联合化疗以及传统标准剂量EGFR-TKIs对EGFR ex20ins的疗效均不佳，远不能满足EGFR ex20ins NSCLC患者的临床需求。根据最新指南推荐，EGFR ex20ins一线治疗策略有所调整，埃万妥单抗联合化疗（PAPILLON研究）和舒沃替尼（WU-KONG 1研究和WU-KONG 15研究）被确认为新的一线推荐方案；后线治疗中，舒沃替尼被推荐为二线治疗优选方案，也是目前国内唯一获批针对EGFR ex20ins NSCLC的靶向药物。此外，高剂量的第三代EGFR-TKIs对于EGFR ex20ins的患者有一定的抗肿瘤潜力。POSITION20研究探索了奥希替尼加倍剂量160mg一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的疗效^[5]，结果显现，在25例受试者中，临床获益率（CBR）为60%，mDoR为5.3个月，ORR为28%，mPFS为7.3个月（图6），mOS为15.2个月，最常见的治疗相关的不良事件（TRAE）包括腹泻、皮肤干燥、疲劳、皮疹或痤疮。ECOG-ACRIN 5162研究也是探索奥希替尼加倍剂量160mg治疗EGFR ex20ins且既往经治的晚期NSCLC患者^[6]。结果表明，在20例受试患者中，ORR为25％，mPFS为9.7个月（图6），mDOR为5.7个月，≥3级TRAEs包括贫血、乏力、QT间期延长等。由此可见，加倍剂量奥希替尼一线及后线治疗EGFR ex20ins患者的疗效优于传统的单纯化疗、单药免疫以及免疫联合化疗，为EGFR ex20ins突变型NSCLC患者带来了新的治疗思路。

图6  奥希替尼加倍剂量一线及后线治疗EGFR ex20ins的mPFS

伏美替尼作为另一个中国原研的第三代EGFR-TKI，国内获批两项适应证，用于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线（FURLONG研究）和二线（AURA系列研究）治疗。此外，被‌‌纳入‌突破性治疗认定两项适应证，用于‌EGFR 20ins‌的晚期NSCLC的治疗（FAVOUR研究）和用于具有EGFR p环和α螺旋压缩突变（PACC）突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗（FURTHER研究）。从EGFR敏感突变到‌EGFR 20ins和EGFR PACC，从二线到一线，从晚期到早期，伏美替尼显示出其独特的优势。

随着研究的不断深入，EGFR突变分型不断细化，传统分型包括经典突变及罕见突变。2021年MD Anderson癌症中心在传统分型的基础上将EGFR突变重新分类为经典突变、T790M突变、‌EGFR 20ins以及PACC突变。EGFR PACC突变约占EGFR突变的12.5%，目前，EGFR-TKIs主要有阿法替尼、奥希替和阿美替尼针对PACC突变中S768I和G719X等个别位点的研究，EGFR PACC突变的独特特征使得传统TKI的疗效受限，选择高选择性药物和高剂量药物可一定程度克服疗效受限问题，针对EGFR PACC突变全人群的临床研究主要是高剂量伏美替尼。伏美替尼剂量爬坡研究显示从20mg至240mg剂量均未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量，证明伏美替尼的治疗窗较宽，为高剂量研究提供了保障。FURTHER（FURMO-002/NCT05364073）研究是一项全球多中心临床研究旨在评估两种剂量的伏美替尼（160mg或240mg，每日一次）治疗既往未接受过EGFR-TKI治疗的EGFR PACC突变患者的疗效及安全性^[7]，结果显示，240mg伏美替尼剂量组的ORR为最佳高达到81.8%，而160mg剂量组的最佳ORR为47.8%（图7），240mg剂量组的DCR为100%，mPFS为16.0个月，mDoR为14.6个月；安全性方面，≥3级TRAE包括腹泻及肝酶升高等发生率为20.7%，且未发生因TRAE导致的停药事件，其安全性与既往FURLONG研究结果一致，无论是160mg剂量组还是240mg剂量组，总体耐受性良好，未出现新的不良事件。基于FURTHER的研究可以看出，240mg高剂量伏美替尼治疗EGFR PACC突变患者的疗效优于标准剂量的阿法替尼和奥希替尼，目前指南也推荐对于EGFR PACC突变阳性的晚期NSCLC患者可将伏美替尼作为一线治疗选择，若患者PS评分0～1分，可优先给予高剂量伏美替尼240mg治疗。

图7  高剂量伏美替尼一线EGFR PACC的疗效分析

在‌EGFR 20ins的晚期NSCLC患者中，高剂量伏美替尼也显示出良好的疗效。Ⅰb期FAVOUR研究旨在评估高剂量伏美替尼治疗EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性^[8]，结果显示，伏美替尼在初治240mg剂量组和经治240mg剂量组及160mg剂量组中均展现出良好的抗肿瘤能力，其中初治240mg剂量组ORR高达78.6%，DCR达100%，DoR达15.2个月（图8），在肿瘤缓解深度以及持续缓解方面表现尤为突出，且伏美替尼初治240mg组大多数不良事件（AEs）均为1-2级，没有患者因TRAE导致治疗中止，整体耐受性良好。作为高剂量伏美替尼在EGFR ex20ins突变中的先行探索，为后续剂量优化及临床研究探索建立了前期询证支持。在FAVOUR研究的基础上，FURMO-003研究进一步验证了高剂量240mg伏美替尼在经治二线EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性^[9]，结果显示，240mg伏美替尼二线治疗EGFR ex20ins患者的mPFS达8.3个月，mOS达21.1个月，ORR达51.4%（图9），为目前EGFR ex20ins药物治疗中最长的mOS，显著提升了EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的临床获益。与此同时，伏美替尼在EGFR ex20ins位于近环区、远环区还是C螺旋区均能取得显著的肿瘤缓解能力，其疗效和安全性与FAVOUR研究相一致。进一印证了高剂量伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的显著疗效，基于上述研究，NMPA获批伏美替尼用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展或不耐受含铂化疗的EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

图8  FAVOUR研究伏美替尼治疗EGFR 20ins的疗效分析

图9  FURMO-003研究伏美替尼治疗EGFR 20ins的疗效分析

除此之外，鉴于伏美替尼较宽的治疗窗以及独特的分子结构和药理优势，使其在NSCLC伴LM转移的患者中也显示出振奋人心的疗效。一项研究纳入48例EGFR突变NSCLC伴LM的患者^[10]，接受高剂量伏美替尼240mg治疗，结果显示，mOS达到8.433个月，中位治疗至疾病进展时间（TTD）为8.267个月（图10），临床反应率为75%，ORR为50.0%，DCR为92.1%，该研究表明，高剂量伏美替尼既能有效延长NSCLC伴LM转移患者OS，又能持续对肿瘤进行有效的控制。另一项回顾性研究探索了高剂量伏美替尼160mg联合贝伐珠单抗治疗既往接受≥1线第三代EGFR-TKI治疗后进展且合并CNS转移EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性^[11]，结果显示，伏美替尼联合贝伐珠单抗治疗组在总人群中的中位iPFS为7.63个月，mPFS为6.37个月，研究者评估的iORR为29.5%，ORR为42.3%（图11）；在合并软脑膜转移的患者中，中位iPFS和中位PFS分别为7.63个月和5.80个月，iORR和ORR分别达到31.9%和53.2%（图12），该研究结果表明，高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗为三代EGFR-TKI耐药后伴脑转移的EGFR突变晚期NSCLC提供了一个极具前景的治疗新思路，且该方案在软脑膜转移的患者中也展现出良好的疗效。

图10  高剂量伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC伴LM的患者的KM曲线

图11  高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗治疗总人群的KM曲线

图12  高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗治疗伴LM转移的KM曲线

综上所述，高剂量第三代EGFR-TKIs在特定耐药或难治性肺癌患者中展现出显著的临床抗肿瘤潜力，高剂量阿美替尼、奥希替尼以及伏美替尼在脑转移标准剂量TKI耐药后、肺癌伴LM转移，EGFR ex20ins，EGFR PACC以及联合治疗等领域取得惊人的成绩，打破了临床治疗壁垒，凸显了三代靶向药物的临床价值，为难治性肺癌提供了更多更丰富的探索与询证医学证据。当然，目前高剂量第三代EGFR-TKIs在肺癌中的探索仍然任重道远，缺乏大样本前瞻性Ⅲ期临床研究的更高级别证据支持，同时在其他领域如肺癌伴骨转移或肝转移等非脑转移部位经靶向治疗耐药后，似乎加量治疗并未取得显著的疗效。笔者认为，随着研究的不断深入，高剂量第三代EGFR-TKIs在难治性肺癌中的前景极其广阔，也能为肺癌患者带来更多曙光。