抗癌“魔法子弹”2.0来了：精准递送只是开始，新一代疗法瞄准哪些方向？

在癌症治疗中，如何让高效药物尽可能集中作用于肿瘤，同时减少对正常组织的伤害，一直是系统治疗面临的核心难题。ADC正是在这一背景下发展起来的治疗模式：它将能够识别肿瘤相关抗原的抗体、具有杀伤活性的载荷，以及连接二者的连接子整合为一个分子，试图以更精准的方式把强效药物递送至肿瘤部位。通过靶向递送，ADC有望扩大治疗窗，让原本因毒性过强而难以单独给药的载荷获得临床应用空间。

自2000年首款ADC药物gemtuzumab ozogamicin获美国FDA批准以来，这一领域经历了漫长的技术积累。早期ADC曾因严重不良反应、连接子稳定性不足、免疫原性、药物抗体比（DAR）异质性以及生产变异性等问题受到限制。随着位点特异性偶联、连接子设计和高分辨率分析表征等技术进步，ADC开发逐渐走向成熟，并从血液肿瘤扩展至实体瘤。截至2025年，全球已有约20款ADC获批，其中约三分之一用于血液系统恶性肿瘤，其他则用于实体瘤；此外在过去5年内，有数十款ADC处于后期临床开发阶段。

ADC开发的核心挑战：不只是“三合一”这么简单

ADC常被称为“三合一药物”，因为它由抗体、连接子与载荷三部分组成：抗体决定靶向性，连接子决定稳定性和释放方式，载荷决定杀伤机制。理论上，这种模块化结构为药物设计提供了很大灵活性；但在实际开发中，任何一个组成部分的变化都可能影响疗效、安全性、药代动力学和可生产性。因此，许多公司在开发ADC时会选择只在一个或两个组成部分上创新，以降低风险。HER2靶向ADC就是典型例子：由于HER2靶点和曲妥珠单抗骨架已有较充分的药理学和临床经验，曲妥珠单抗相关ADC成为验证新载荷、新连接子和下一代ADC格式的重要参照。不过，成熟靶点并不意味着完全没有开发风险。部分HER2靶向ADC展现出更广泛的治疗潜力的同时，临床上也观察到与靶点无关、可能由载荷或连接子驱动的安全性问题。这一结果显示，ADC的临床表现并非由抗体靶向性单独决定，而是抗体、载荷、连接子、偶联方式和疾病环境共同作用的结果。

靶点选择：从“高表达”走向“可递送、可内化、可转化”

在ADC持续扩展的过程中，寻找新的ADC靶点仍是该领域的重要任务。一个理想ADC靶点不仅需要在肿瘤组织中有足够高且均一的表达，也需要在正常组织中低表达，以确保药物具有合适的治疗窗口。同时，抗原是否会脱落、是否能被有效内化、内化后是否能进入溶酶体途径，也会影响ADC能否真正把载荷送入肿瘤细胞。

过去，高水平且均一的抗原表达常被视为ADC起效的前提。然而，T-DXd在HER2低表达或超低表达乳腺癌中的活性，以及polatuzumab vedotin在一定程度上不依赖靶点密度的表现，正在挑战这一传统认知。换句话说，抗原表达量仍然重要，但ADC疗效还取决于表位可及性、内吞和溶酶体运输、载荷通透性、旁观者效应以及具体疾病背景。

▲已获批或处于监管审评阶段的不同靶点ADC数量（图片来源：参考资料[1]）

因此，靶点发现不能只停留在“膜蛋白是否存在”的层面。膜蛋白组学、计算方法筛选潜在表面抗原、组织微阵列和患者来源样本的免疫组化分析，都可以帮助评估抗原在肿瘤内和患者间的分布。但这些方法往往不能直接回答一个关键问题：该抗原能否有效介导ADC内化并完成细胞内运输。因此，在ADC进入临床开发前，测定靶点介导内吞和胞内转运的功能性实验，是一项重要的验证步骤。

载荷选择：从传统细胞毒性载荷走向机制多样化

目前已获批ADC的载荷主要仍与传统细胞毒性药物机制相近，包括微管抑制剂、DNA损伤剂和拓扑异构酶I抑制剂。不过，ADC载荷正在进入机制多样化阶段。除了上述已经验证的载荷外，科学家们还在探索RNA聚合酶II抑制剂、NAMPT抑制剂、BCL家族抑制剂、mRNA翻译抑制剂、N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、GPX4抑制剂和Na/K-ATPase抑制剂等更广泛机制。

这些载荷在非偶联状态下，可能因为毒性过高、疏水性强或分布不理想而难以成药；通过与抗体偶联，毒性载荷有望更集中地作用于肿瘤细胞，则有可能改善上述成药限制，扩大治疗窗口。例如，拓扑异构酶I抑制剂并不是传统用于乳腺癌治疗的药物，但携带拓扑异构酶I抑制剂载荷的T-DXd作为HER2靶向ADC，却在乳腺癌中展现出显著单药活性，并且活性超过第一代HER2 ADC。

连接子与药物抗体比：从化学步骤变成疗效决定因素

连接子决定ADC在血液循环中是否稳定，以及载荷能否在正确位置、正确时间释放。连接子大体可分为可裂解和不可裂解两类。不可裂解连接子以硫醚连接子为代表，其设计目标是提高血浆稳定性；可裂解连接子则可通过化学不稳定结构或酶敏感结构，在溶酶体或肿瘤微环境中释放载荷，大多数已获批的ADC采用可裂解连接子。

DAR也是ADC设计中的关键参数。DAR过低可能限制载荷递送量，DAR过高则可能影响稳定性、清除率和组织分布。据统计，约45%的后期临床ADC的DAR高于4，约三分之一接近8；不同载荷机制也对应不同DAR偏好，微管抑制剂ADC平均DAR约3.4，而拓扑异构酶I抑制剂ADC平均DAR约6.3。随着半胱氨酸工程、非天然氨基酸引入、酶标记和生物正交“点击”化学等技术发展，位点特异性偶联正在推动ADC从异质混合物走向结构更均一、DAR更明确、批间一致性更高的新一代药物。

从产业化开发角度看，连接子、载荷和偶联相关小分子模块的设计与制备，正是ADC能否从分子构想走向可开发候选药物的关键基础。随着ADC结构日益复杂，研发端不仅需要更多可选择的连接子和载荷类型，也需要能够支持快速合成、结构确证、纯化放大和高活性载荷安全处理的一体化平台。换言之，ADC创新不只发生在靶点和抗体层面，也高度依赖底层化学能力的持续积累。

药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）构建了覆盖连接子与载荷合成、分析及纯化的一体化技术平台，为ADC关键小分子组件开发提供系统化支持。依托超过10年的项目经验与580余名专业化学家团队，RCS已累计交付超过27000种相关化合物，在多类型连接子合成方面积累了丰富实践经验。平台采用模块化设计理念，建立了包含1000余种连接子、30多类抗体连接位点及超过30种新型载荷及其类似物的可定制化体系。

在载荷与构建模块方面，RCS覆盖多类主流细胞毒性分子体系，包括camptothecin类、auristatin类、maytansinoid类、PBD及duocarmycin类等，并建立了完善的构建模块库与快速物料调用体系，实现从仓储到实验室小于4小时的高效响应。同时，平台支持毫克级至百克级的灵活合成规模，可满足不同阶段项目需求。配套的先进分析与分离能力涵盖LC-MS/HPLC、CAD/ELSD检测、高场核磁（400/500 MHz）、Prep-HPLC-MS及Prep-SFC-MS等技术，可针对稳定性差、紫外响应弱或分离困难的连接子及载荷分子开发专用纯化方案，确保结构确证与高回收率。

此外，RCS配备符合规范的高活性化合物操作实验室，通过隔离器系统、严格去污染流程及完善的人员防护与废弃物管理体系，实现高毒性载荷的安全合规处理。通过将模块化化学设计、规模化合成能力与高标准安全体系相结合，RCS能够帮助合作伙伴高效推进ADC连接子与载荷开发，加速创新偶联疗法从早期研究迈向可开发阶段。

ADC面临的临床转化挑战

尽管ADC设计和临床应用已经取得显著进展，将临床前具有潜力的候选药物稳定转化为临床可用且能持续带来获益的疗法，仍然是一项复杂挑战。临床前研究中观察到的强效抗肿瘤活性，并不必然能够在人体中被完整复制。同时，剂量优化也是ADC临床转化中的关键难题。ADC通常具有较窄的治疗窗口，载荷药代动力学可能难以预测，同时还存在脱靶毒性风险。特别是在具有旁观者效应的ADC中，载荷扩散虽然可能提高对异质性肿瘤的杀伤能力，也可能伤及邻近正常组织。因此，ADC开发不仅需要验证“是否有效”，还必须回答“在什么剂量下有效”“在哪类患者中有效”“毒性是否可控”以及“是否能够稳定生产出具有一致药理行为的产品”等问题。

除剂量和安全性外，肿瘤耐药性也是ADC临床转化中的核心挑战。ADC要发挥疗效，必须经历一系列连续而相互依赖的步骤：首先，ADC需要在肿瘤微环境中有效扩散；随后识别并结合肿瘤细胞表面抗原；接着发生内化，同时尽量避免抗原回收或脱落；之后进入溶酶体并完成加工；连接子裂解释放载荷；载荷进一步作用于细胞内靶点；最终启动下游细胞死亡信号。这些步骤的累积效率决定了ADC的整体治疗效力，任何一个环节效率不足，都可能削弱药物活性。

因此，ADC临床转化的关键，不只是开发更强的抗体、更稳定的连接子或更有效的载荷，而是要更系统地理解药物与肿瘤之间的动态关系，精准理解药物在体内的稳定性、载荷释放行为及整体暴露特征，成为推动ADC项目成功的重要基础。由于ADC兼具抗体与小分子载荷双重属性，仅监测单一分析指标往往难以全面呈现其复杂体内过程。依托在生物分析与药代动力学领域积累的丰富经验，药明康德药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）已建立基于LC-MS/MS平台的综合分析能力，可在同一样本中同时测定ADC药物的总抗体（total antibody）与结合型载荷（conjugated payload），为客户提供更高效、更具信息价值的研究策略。该整合方案有助于系统评估ADC在循环系统中的完整性、去偶联趋势及暴露变化，并减少样本消耗、缩短分析周期、提升数据一致性。平台可结合方法开发、验证、临床前样本检测及药代动力学数据解读，为不同抗体骨架、连接子设计及载荷类型的ADC项目提供定制化支持。同时，药明康德DMPK还可协同生物标志物分析、组织分布研究及PK/PD评价能力，帮助客户更全面理解候选药物体内转化规律，加速下一代ADC疗法的开发进程。

下一代ADC：抗体格式、连接子和多载荷共同演进

面对临床挑战，科学家们也在ADC开发上不断探索新的路径，以提高ADC的肿瘤结合亲和力、选择性并扩大治疗窗口。例如，双特异性ADC可同时识别不同靶点，双表位ADC则识别同一靶点的不同表位，这有助于提高肿瘤细胞选择性，并增强受体聚集和内化。目前已有超过30款双特异性ADC和7款双表位ADC进入人体研究，且几乎都在过去5年内启动临床研究。

▲处于早期或晚期临床开发阶段的单靶向（上）与双特异性（下）ADC分布（图片来源：参考资料[1]）

其中，izalontamab brengitecan已处于监管审评阶段，anbenitamab repodatecan和rolditamig deuderuxtecan则处于后期临床研究。前者靶向EGFR和HER3，后两者均为抗HER2双表位ADC；三者均采用可裂解连接子和拓扑异构酶抑制剂载荷。随着更多双特异性和双表位ADC进入临床前开发，未来几年可能会有更多此类分子进入临床研究。

多载荷ADC也是值得关注的新方向。与传统“一个靶点、一个载荷”的ADC相比，双载荷ADC试图在同一抗体上递送两种载荷，从而在肿瘤细胞内形成更丰富的杀伤机制：一方面可以增强整体抗肿瘤活性，另一方面也有望覆盖抗原表达、药物敏感性和耐药机制存在差异的异质性肿瘤细胞群，进而降低单一载荷失效后出现耐药的风险。

从设计思路看，双载荷ADC大致可分为两类。一类是采用作用机制相似但理化性质不同的载荷，例如将细胞可渗透和细胞不可渗透的拓扑异构酶I抑制剂组合在一起，以调节旁观者效应、肿瘤内扩散和安全性之间的关系。另一类则是组合机制完全不同的载荷，例如将拓扑异构酶I抑制剂与微管抑制剂MMAE或免疫调节类载荷联合，以便通过不同细胞杀伤路径同时发挥作用。

近年来，双载荷ADC研究明显升温，已有越来越多候选分子进入临床前开发，并且已有两款双载荷ADC推进至临床研究阶段。其中，靶向CEACAM5的IBI3020采用两种未披露但已有临床验证基础的载荷；靶向TROP-2的KH815则将拓扑异构酶I抑制剂与RNA聚合酶II抑制剂组合在一起，两者目前均处于1期临床研究阶段。这些案例表明，双载荷ADC已经不再只是早期概念验证，而是逐步进入临床检验阶段。

▲多载荷ADC开发统计（图片来源：参考资料[1]）

与此同时，三载荷ADC也开始出现。例如，一种抗nectin-4三载荷ADC正在开发中，其同时包含MMAE和两种不同的拓扑异构酶I抑制剂。总体来看，这些进展显示，ADC正在从“一个靶点、一个载荷”的传统模式，演变为能够整合多种杀伤机制、应对肿瘤异质性和耐药性的组合式递送平台。

非传统ADC：从细胞毒递送扩展到免疫调节、蛋白降解与寡核苷酸递送

目前获批ADC大多仍依赖传统细胞毒机制，但ADC的靶向递送能力也为更多类型载荷提供了可能。免疫刺激性抗体偶联物（ISAC）就是其中之一，其载荷通常是Toll样受体（TLR）激动剂或干扰素基因刺激因子（STING）激动剂，目标是激活先天免疫、促进抗原呈递细胞成熟，并将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。

另一类新兴形式是降解剂抗体偶联物（DAC）。这类分子通常由单克隆抗体通过连接子连接蛋白降解剂载荷，其潜力在于靶向过去被认为“不可成药”的致病蛋白，并且应用场景可能超越肿瘤。文章提到，自2022年以来已有3款DAC进入临床研究。例如，ORM-6151是一款抗CD33抗体介导的GSPT1降解剂，正在急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征患者中开展1期临床研究。

抗体寡核苷酸偶联物（AOC）则把抗体与siRNA、PMO或反义寡核苷酸（ASO）等寡核苷酸载荷连接起来，通过细胞表面抗原介导内化，随后释放寡核苷酸以调控基因表达。自2021年以来已有6款AOC进入临床研究，均用于肌肉疾病适应症，其中3款计划在2026年底前提交上市申请。虽然目前尚无用于癌症治疗的AOC进入临床，但已有多项临床前研究支持其作为靶向癌症疗法的潜力。

总体来看，ADC已经从早期“抗体+细胞毒药物”的概念验证，发展为一个高度工程化、机制多样化、临床场景快速扩展的治疗平台。它的下一阶段突破，可能不再来自单一组成部分的优化，而是来自靶点选择、抗体格式、连接子稳定性、载荷机制、偶联工艺、患者分层和联合治疗策略之间的系统协同。对于这一领域而言，真正的挑战并不是能否制造更强的ADC，而是能否让更强的ADC在正确患者、正确剂量、正确组合和正确治疗阶段中发挥最大获益。

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