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数据库中山大学最新Nature：人体产生的精胺是一种铁死亡抑制剂，为癌症治疗和器官保护带来新靶点
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的、非凋亡性的细胞死亡形式，其核心特征是细胞内脂质过氧化物的过度积累。它就像是细胞的“生锈死亡”——就像铁在氧气和水分作用下生锈一样，细胞膜上的脂质在铁离子作用下发生氧化反应，最终导致细胞崩溃死亡。
正常情况下，细胞中存在着 GPX4 等抗氧化系统来防止脂质过氧化，从而抵抗铁死亡，但当这些防御系统失效时，铁死亡就会被激活。铁死亡的失调参与了从癌症到缺血-再灌注损伤等多种疾病的发生和发展，因此，铁死亡正在成为是一种极具前景的抗癌新策略。
2026 年 6 月 3 日，中山大学李隽教授、宋立兵研究员及德州大学西南医学中心唐道林教授等，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis 的研究论文。
该研究发现，源自亚精胺的精胺（Spermine）是一种内源性铁螯合剂，可直接抑制铁死亡。该研究进一步揭示了一条由 ALDH18A1 介导的精胺从头合成新途径，该途径可限制肝细胞癌中的铁可用性并减少脂质过氧化。对 ALDH18A1 进行遗传学或药理学抑制，可诱导铁死亡，并抑制肝癌发生。而补充精胺可保护多种组织（肝脏、肠道、肾脏）免受与铁死亡相关的缺血-再灌注损伤。
总的来说，这些发现揭示了一条在病理生理上具有重要意义的代谢通路，其中精胺介导的铁螯合作用可抑制铁死亡，从而凸显了调控精胺代谢的治疗潜力。
精胺：意料之外的铁死亡抑制剂
在这项最新研究中，研究团队在肝癌小鼠模型中发现了一个有趣的现象——在肝癌发展过程中，铁死亡标志物先升高后降低。通过代谢组学分析，他们锁定了一个关键分子——精胺（Spermine）。
精胺是一种多胺类物质，在细胞中广泛存在，参与 DNA 稳定、蛋白质合成等多种生命活动。该研究发现，精胺能够直接与铁离子结合，形成稳定的复合物，从而减少细胞内游离铁离子含量。这就像在细胞里放置了一个“铁离子海绵”，把催化脂质过氧化的铁离子“吸走”，从源头上阻止铁死亡的发生，发挥“铁死亡刹车”的作用。
实验证实，精胺对铁离子的结合能力很强，解离常数仅为 4.38 微摩尔，且结合比例为 1:1。相比之下，精胺的前体物质亚精胺和腐胺就没有这种能力。在细胞实验中，补充精胺能显著降低脂质过氧化物水平，保护细胞免受铁死亡诱导剂的伤害。
ALDH18A1：精胺合成的“加速器”
那么，肿瘤细胞是如何获得更多精胺的呢？研究发现了另一个关键蛋白——ALDH18A1。在人类及小鼠肝癌细胞中，ALDH18A1 的表达显著上调，它能够促进谷氨酰胺依赖的精胺从头合成途径。
传统上，精胺合成依赖于精氨酸代谢途径。但在肝癌中，细胞“聪明地”转向了谷氨酰胺代谢途径，通过 ALDH18A1 产生更多的鸟氨酸，进而合成精胺。这种代谢重编程让肿瘤细胞能够大量生产自己的“铁死亡刹车”，帮助它们在恶劣的肿瘤微环境中生存下来。
治疗新策略：抑制精胺合成或补充精胺
基于这一发现，研究团队探索了两种潜在的治疗策略——
抑制精胺合成治疗肝癌：通过基因敲除、AAV 介导的基因敲低或小分子抑制剂 YG1702 来抑制 ALDH18A1，能够减少精胺合成，重新激活铁死亡，从而抑制肝癌的发生和发展。在动物实验中，这种干预显著降低了肝癌发生率。
补充精胺保护器官：在缺血再灌注损伤模型中，补充精胺能够有效保护肝脏、肠道和肾脏等器官。这是因为缺血再灌注损伤与铁死亡密切相关，精胺通过螯合铁离子，减轻了组织损伤。
未来展望
这项研究不仅揭示了精胺作为内源性铁螯合剂的新功能，还发现了 ALDH18A1 介导的精胺从头合成新途径，这些发现为癌症治疗和器官保护提供了新的思路：
对于肝癌患者，靶向 ALDH18A1-精胺合成轴可作为一种新的治疗策略，目前已有 ALDH18A1 抑制剂进入临床前研究，未来可能开发出靶向这一通路的新型抗癌药物。
对于需要器官移植或经历缺血再灌注损伤的患者，补充精胺可能成为一种保护手段。相比传统的铁螯合剂，精胺是人体内天然存在的物质，可能具有更好的安全性和耐受性。
这项研究再次证明，人体内蕴藏着许多我们尚未完全了解的自我调节机制。通过深入研究这些机制，我们不仅能更好地理解疾病的发生发展，还能开发出更精准、更有效的治疗方法。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2
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