创新药制剂开发策略：Fit-for-Purpose VS Commercial-like

发布时间：2026-06-04来源：药事纵横

创新药从靶点发现到上市销售，通常历时10-15年，耗资超过10亿美元。在这一漫长而昂贵的旅程中，早期制剂开发阶段，尤其是从临床前毒理研究到首次人体试验（FIH）的过渡期，往往被低估其战略重要性。在阅读过一些国外医药巨头撰写的文章后，也算很浅薄的认识到这一阶段的重要性，因为其在本质上决定了后续开发路径的顺畅程度、桥接研究的复杂性和最终商业化的时间表。当然，在一些企业中制剂开发是排在不那么重要的位置，或者说几乎没有位置的那种，也听过不少有些企业对于CMC的看法，也包括制剂，不过是混混粉压压片，技术含量可见一斑。

也参加过一些归国学者的培训，看到比较先进的理念，比如在FIH阶段使用最简化的制剂形式（如原料药直接灌装胶囊），待概念验证（POC）后再启动“商业化制剂”的开发。这种模式的逻辑基础在于绝大多数早期分子会因疗效或安全性问题而失败，因此在验证其临床价值之前不应投入过多资源。避免过多的投入，积重难返。及时收手，速战速决。但是实际情况呢？

我们可以清晰地看到或者觉察到药企从国外到国内一路疯狂内卷，这一情况促使药物分子的复杂度持续攀升。过去二十年间，高通量筛选和基于结构的药物设计技术极大拓展了化学空间的探索范围，但同时也导致了候选化合物的理化性质趋于“难成药”——低溶解度（BCS II/IV类）化合物在新药管线中的占比已从1990年代的不足30%上升至如今的70%以上（有说法甚至达到90%以上）。当然了，日新月异，没有精确统计，但是现实是这些分子溶解性极其差，可能差于大理石约10μg/ml，无法通过简单的制剂形式实现足够的生物利用度，必须依赖复杂的技术平台（如固体分散体、纳米晶、脂质载体）。

同时，早期投入少，“后期变更成本”可能机会极大地增加，特别是涉及大量的变更与桥接研究，一个在II期临床后被迫进行重大制剂变更的项目，可能需要额外投入6-18个月和数百万至数千万进行桥接研究，甚至面临生物不等效的风险。对于竞争激烈的适应症领域，这一延迟可能意味着从“潜在重磅炸弹”沦为“跟随者”的悲剧性转折，一旦谈到变更研究，可能就面临研究失败的风险。所以说快不见得真快。

正是在这一背景下，业界逐渐形成了两种清晰区分的早期制剂开发策略流派：“Fit-for-Purpose”（FFP）策略与“近商业化”（Commercial-like）策略，当然这个业界更多的指的是国外的业界。前者强调“适用即止”，以最快速度、最低成本将分子推进至临床验证；后者强调“面向未来”，在早期即按照商业化标准设计和生产制剂，以最大程度降低后期变更风险。在国内我也看到了或者参与到一些项目，发现仿制药转型的新型pharma自己有团队，自己有车间，研究还算是也别精细的，尽可能将各种风险都能研究到；而一些小的biotech没团队（可能连制剂都没有就开始IND申报了），没车间，全靠委托，乙方通过按部就班，简简单单的研究，也是完全满足IND申报需求的，举一个随便的例子，就是溶出方法的开发，其实它可能更多的告诉你不用开发。那后面变更咋办啊？说的有点远，再次回到回到主题。

“Fit-for-Purpose”策略，即适用即止，最小化投入。如果非要拥一句话概括，或许可以这么说，以当前阶段的目标为导向，采用能实现该目标的最简形式。在FIH阶段，这一目标通常包括安全地给予受试者预定剂量的活性成分、获得可靠的药代动力学数据、初步评估人体耐受性。至于该制剂是否能够在后续III期试验中使用，或者是否能够以低成本大规模生产，在FFP框架下并非优先考量。

这种想法的产生其实是一种“风险管理”思维。早期药物研发的淘汰率极高——从FIH到上市的综合成功率不足10%。在这一现实面前，将大量资源投入制剂开发是一种“不对称赌博”：分子失败的概率远大于成功，而一旦失败，所有制剂开发的投入都将沉没。FFP策略正是为了避免这种资源错配而设计的。

需要强调的是，FFP绝非“粗制滥造”或“偷工减料”。它要求研发团队对活性成分（API）的关键理化性质有深刻理解，并基于科学评估做出简化决策。例如，对于一个BCS I类（高溶高渗）分子，将API直接填充胶囊是科学合理的选择；但若将该策略不加区分地应用于BCS II/IV类分子，则可能导致临床暴露不足或个体差异过大，从而使FIH数据失去解读价值。FFP的精髓在于“聪明的简化”，而非“盲目的简化”。

FFP策略的核心优势在于速度和成本效率。从候选化合物确定到FIH首次给药，采用FFP策略的项目通常可将时间压缩至4-6个月（面试听说的），而采用Commercial-like策略则可能需要7-12个月（真实经历过，当时主要项目转晶，从立项到IND申报整整一年时间）。对于First-in-Class创新分子而言，这6个月的时间差可能意味着成为“第一个”还是“第二个”进入临床的关键窗口。

一千个读者就有一千个哈姆雷特。对于First-in-Class创新分子，由于其靶点全新，临床疗效和安全性存在极大不确定性。快速验证概念、及早识别失败分子比追求制剂完美更为重要；对于BCS I类或部分BCS III类分子，其理化性质良好，简单制剂即可实现满意的体内暴露。在此类分子上采用复杂制剂技术是一种不必要的“过度工程”；对于资源受限的开发项目，需要在有限预算内完成POC，为后续融资或合作提供关键临床数据；对于具有紧迫时间窗口的适应症，如罕见病、抗肿瘤药物等存在加速审批路径的领域，速度本身就是战略优势。对于这些项目，或许可以尝试这种策略。

“近商业化”（Commercial-like）策略，即布局前置投入，规避后期风险。Commercial-like策略更讲究在早期开发阶段就按照最终商业化产品的标准来设计和生产制剂，即使这意味着更高的前期投入和更长的早期开发周期。这一理念的出发点是对“后期变更总成本”的深刻认识。表面上，Commercial-like策略在早期投入更高，但若将视野扩展至整个开发生命周期，其“总成本”可能反而更低。一个典型的场景是：某项目在I期使用FFP策略（简单AIC），II期POC成功后需要开发商业化制剂（如薄膜包衣片）。然而，由于新制剂的体内释放特性与旧制剂存在差异，监管机构要求进行临床桥接研究（通常为生物等效性BE试验）。该BE试验可能需要额外半年或者一年之久，随之而来大量花费；若BE失败（这在从简单制剂到复杂制剂的转换中并不罕见），则可能面临更严重的后果——需要重复部分II期临床研究。

Commercial-like策略试图从根本上规避这一风险链条。通过在早期就锁定接近商业化的处方和工艺，后续开发只需进行“工艺放大”而非“处方重构”，桥接风险大幅降低。在某些理想情况下，甚至可以实现从I期到III期的“无缝”制剂过渡，无需任何临床桥接研究。

Commercial-like策略的核心优势在于风险的系统性管控和总开发周期的潜在优化。虽然早期投入更大，但通过规避后期“惊吓”（如失败的桥接研究、监管机构要求补充的CMC数据），它可能实现从POC到NDA的更短总时间。

当然，仁者见仁，智者见智。对于Best-in-Class或Me-better药物，其目标市场和竞争格局明确，商业化成功路径清晰。项目团队对分子的临床价值有较高信心，愿意进行前置投入以换取后期开发的顺畅；对于BCS II/IV类高挑战性分子，其必须依赖复杂制剂技术才能达到治疗暴露量。这类技术本身开发周期长、变更代价大，早期即锁定并优化技术平台是理性选择。若在FFP阶段使用“权宜之计”（如简单混悬液），后续转换到固体分散体等技术的桥接风险极高；对于拥有成熟技术平台和充足资源的大型制药公司，其具备承担早期较高研发投入的能力，且已有经过验证的制剂技术平台（如喷雾干燥固体分散体平台），可显著降低Commercial-like策略的实施成本和时间；对于预期采用无缝临床开发计划的项目，如从I期直接过渡到注册性III期（尤其在肿瘤领域），或寻求加速审批路径。此时制剂变更的窗口期极短，Commercial-like策略几乎是唯一选择。

结论

FFP与Commercial-like是创新药早期制剂开发的两种范式，到底该如何对其进行定义，其实也不好说。整体上的开发差异以及逻辑，其实也是比较明显的，FFP策略以“快速失败、低成本失败”为核心优势，适用于高风险、高不确定性的First-in-Class项目；Commercial-like策略以“规避后期变更风险、优化总开发时间”为核心价值，适用于已验证靶点、高制剂挑战的Best-in-Class或者me-too项目。

对于药物研发科学家而言，策略选择的核心不是判断哪种策略“更好”，而是基于分子特性、项目风险、资源禀赋和竞争格局的综合评估，做出最适合当前情境的理性决策，当然这是官方话说，说给同行听。其实很多的时候，制剂人插不上话，申报时间线已经制定好了，你制剂尽可能往上靠就行了，制剂至于真实的质量怎么样，你在乎太多，那么拖累时间线的大锅，你能背得起吗？

参考文献

[1] Advancing drug development with “Fit-for-Purpose” modeling informed approaches.

[2] Supporting Innovation in Early-stage Pharmaceutical Development Decisions

[3] Developing early formulations: Practice and perspective

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