Nature Medicine：西安交大吴岳/袁祖贻团队发布AAV基因治疗临床实验结果，一次治疗，长期降血脂

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病加速发展。超过 80% 的 HoFH 患者携带低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变。

HoFH 患者从童年时代起胆固醇就高得惊人，即便严格饮食、服用强效药物，仍无法阻止心血管疾病的早早来袭。

该研究开发了一种腺相关病毒（AAV）基因疗法，向肝脏递送经过密码子优化的 LDLR 基因，在实验动物中验证了其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的安全性和有效性后，研究团队开展了一项开放标签、单臂、剂量递增临床试验中，三名 HoFH 患者分别接受了 7.5×10¹²、1.5×10¹³ 和 3×10¹³ vg/kg 的低中高三个不同剂量的治疗。

结果显示，该疗法的耐受性良好，未出现与载体相关的严重不良事件。其中高剂量治疗患者在治疗 3 周后，LDL-C 持续下降，从 11 mmol/L 降至 <1.8 mmol/L，达到指南推荐目标值以下。

绝望中的希望：当现有疗法全部“失灵”

目前的治疗方案——包括他汀类药物，以及新型的 PCSK9 抑制剂——都依赖于提升残存的 LDLR 功能。但对很多 HoFH 患者来说，这些疗法如同杯水车薪，难以将 LDL-C 降至安全目标。肝移植是唯一可能根治的方法，但供体稀缺，且手术风险大、需终身服用免疫抑制剂，绝大多数患者难以进行。

基因“快递”：AAV 基因疗法直击病灶

既然病根在于肝脏细胞缺乏功能正常的 LDLR，那么最根本的思路就是“补货”。该临床研究使用了苏州诺洁贝生物开发的 AAV 基因疗法——NGGT006。

该基因疗法选择了腺相关病毒 8 型（AAV8）作为递送载体，其天然对肝脏有很强的“亲和力”，能高效地将治疗基因送入肝细胞，且本身致病性低、安全性较好。该疗法并非简单递送正常的 LDLR 基因，而是对其进行了“密码子优化”，不仅大幅提升了 LDLR 蛋白的表达量，还能减少可能引发免疫反应。此外，为了进一步提升安全性，该疗法还使用了肝脏特异性的启动子，确保递送的 LDLR 基因只在肝脏中启动表达。

动物实验：疗效显著，安全性可控

在模拟 HoFH 的小鼠和仓鼠模型中，单次静脉注射 NGGT006 后，效果令人振奋——

• 强力降脂：小鼠的 LDL-C 水平降低了 58%-90%，且效果持续长达 36 周。仓鼠的 LDL-C 也降低了 62%-72%。

• 逆转斑块：更关键的是，在高剂量治疗的小鼠中，主动脉的动脉粥样硬化斑块面积出现了近 30% 的消退。这直接证明了降低 LDL-C 能带来心血管获益。

• 安全过关：在恒河猴的毒性试验中，NGGT006 表现出了良好的安全性。主要不良反应是短暂、可逆的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，未出现与治疗相关的严重不良事件。

人体试验首战告捷：患者实现“达标”奇迹

基于临床前数据，研究团队启动了首次人体试验。这是一项开放标签、剂量递增的早期临床研究，共入组了 3 名携带 LDLR 基因突变的 HoFH 患者。三名患者分别接受了低（7.5×10¹² vg/kg）、中（1.5×10¹³ vg/kg）、高（3×10¹³ vg/kg）三个剂量的单次注射。结果呈现出清晰的剂量依赖性——

• 低、中剂量患者（患者 1、2）：LDL-C 水平有所波动，但未能实现持续、大幅度的降低。

• 高剂量患者（患者 3）：治疗 3 周后，其 LDL-C 水平就从极高的 11.17 mmol/L 开始急剧下降，并持续维持在低于 1.8 mmol/L 的指南推荐目标值以下。在 52 周的随访期内，即使停用了所有其他降脂药，他的 LDL-C 也一直保持在极低水平（低于 1.4 mmol/L）。同时，总胆固醇和脂蛋白(a)水平也大幅下降。

安全性可控，免疫反应温和

任何新疗法的安全性都是重中之重。NGGT006 在人体中表现出的安全性与动物实验一致——

主要不良反应：所有三名患者都出现了肝酶（ALT/AST）升高，这与病毒载体进入肝脏引起的免疫反应有关。但通过使用免疫抑制剂（西罗莫司和甲泼尼龙）进行预防和管理，这些升高都是一过性且可逆的，没有导致任何治疗相关的严重不良事件。

免疫反应：患者体内产生了针对 AAV 载体的中和抗体，但未检测到针对 LDLR 治疗蛋白的抗体。T 细胞免疫反应也为阴性。这表明，治疗引发的免疫反应主要是针对 AAV 病毒载体本身，而非递送的治疗学“货物”（LDLR 蛋白），这是一个非常积极的信号。

从“终生服药”到“一次治疗”的范式转变

这项研究虽然只是早期的小规模临床试验，但其意义非凡——

概念验证：首次在人体中证明，通过 AAV 递送优化后的 LDLR 基因，可以安全、有效地长期恢复 HoFH 患者的“坏胆固醇”清除能力，实现传统疗法难以企及的降脂目标。

潜在治愈性：基因疗法旨在从根源上解决问题，如果长期随访证实其效果的持久性，患者可能从“终生每日服药”转变为“接受一次或少数几次治疗”，这将是治疗模式的根本性变革。

为更广泛应用铺路：这项研究为 AAV 基因疗法治疗其他因肝脏单基因缺陷引起的代谢性疾病（例如血友病、某些溶酶体贮积症）积累了宝贵经验和信心。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04441-3

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