图1. 精心设计的纳米药物能够穿越血脑屏障，靶向神经血管单元细胞中受损的线粒体，从而抑制中枢神经系统疾病中的神经炎症。它们能够减少线粒体活性氧的产生，预防钙超载和线粒体通透性转换孔开放，支持线粒体转运，调控质量控制，并针对其他功能障碍机制进行干预。通过修复神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、脑微血管内皮细胞及周细胞中的线粒体，这些纳米药物能够安全、精准地控制神经炎症，减轻神经元损伤，抑制胶质细胞活化，预防炎症风暴，同时保护血脑屏障完整性以限制免疫细胞浸润，从而遏制炎症的扩散。

中枢神经系统疾病的全球负担日益加重，目前影响了全球近半数人口（约30亿人），涵盖神经退行性疾病、脑损伤及自身免疫性疾病等多种难治性病症。作者指出，神经炎症已成为这些疾病发生、进展和慢性化的关键驱动因素，而线粒体功能障碍是启动并维持神经炎症的上游事件。面对发病率持续上升及血脑屏障等导致的药物递送困境，突破递送障碍、实现基于线粒体障碍靶向的精准神经炎症调控已成为应对这一挑战的关键所在。

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中枢神经系统疾病中神经炎症的线粒体调控机制研究进展

神经血管单元中各细胞类型线粒体功能障碍共同驱动神经炎症。在神经元中，线粒体能量供应不足、活性氧爆发、钙超载与通透性转换孔开放、质量控制受损以及转运/转移障碍直接诱发神经炎症。在胶质细胞中，线粒体功能障碍促使小胶质细胞和星形胶质细胞向促炎表型转换，形成炎症放大环路。在血脑屏障细胞（脑微血管内皮细胞、周细胞以及星形胶质细胞）中，线粒体损伤导致屏障完整性破坏，进而介导外周免疫细胞浸润。此外，不同中枢神经系统疾病中线粒体功能障碍存在显著的病理异质性，这为后续精准靶向干预提供了理论依据。

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靶向线粒体功能障碍用于调控神经炎症的纳米药物的进展

针对血脑屏障和线粒体双层膜的双重递送障碍，研究者们开发了多种智能纳米药物。这些纳米药物通过清除线粒体活性氧、调控钙稳态与通透性转换孔、修复线粒体质量控制（如自噬/生物发生）以及协助线粒体转移等机制，精准恢复神经血管单元各细胞中的线粒体功能。在阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、脑外伤、脊髓损伤等多种疾病模型中，这些纳米药物已展现出抑制神经炎症、减轻神经元损伤、保护血脑屏障完整性的显著疗效。

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临床转化的挑战与未来方向

尽管前景广阔，但线粒体障碍靶向的神经炎症调控纳米药物在临床转化方面仍面临多项挑战。安全性方面，线粒体靶向纳米药物可能干扰正常线粒体功能，呈现“双刃剑”效应；机制研究尚不完整，不同疾病阶段的线粒体动态变化有待深入探索；生产转化方面，从实验室规模向符合GMP规范的大规模生产存在技术瓶颈；此外，纳米医学正面临“巴别塔”困境，缺乏标准化的评估与比较框架，导致不同研究结果难以横向对比。针对上述挑战，文章提出了未来方向：开发基于机体内在导航机制的主动靶向纳米药物；探索线粒体基因编辑等新型纳米技术；借助器官芯片、人工智能等先进技术手段加速转化研究。

黄琼教授、南亚昀教授、艾可龙教授为该论文的共同通讯作者，王淑雅、刘敏为该论文的共同第一作者。