他们用20余年把被嘲为“不切实际”的分子推向获批上市，但“大考”还远未结束

从“能降解”到“能开发”：靶向蛋白降解进入新的产业阶段

过去二十多年里，靶向蛋白降解经历了从学术概念到产业化探索的快速迭代。蛋白降解靶向嵌合体、分子胶以及其他诱导邻近技术，为许多传统小分子难以触及的疾病相关蛋白提供了新的干预方式。与传统抑制剂不同，靶向蛋白降解药物并不只是占据靶点、阻断其功能，而是借助细胞内蛋白降解系统清除目标蛋白，从机制上打开了靶向疾病相关蛋白的新方向。

其中，蛋白降解靶向嵌合体最初问世时并不被主流科学界看好，业内大多数人认为它是一种“有趣但不切实际”的实验室工具化合物。历经20余年科学界和产业界的共同努力，今年5月，美国FDA批准了首款蛋白降解靶向嵌合体药物，也标志着靶向蛋白降解领域进入了一个更现实的新阶段。对药物开发者而言，问题不再只是“这个分子能否降解目标蛋白”，而是“这个降解机制能否被转化为一个可开发的药物产品”。一个在细胞实验中表现优异的降解剂，如果无法获得足够的体内暴露，不能形成稳定可放大的合成路线，或难以建立清晰的药代动力学/药效学（PK/PD）关系，仍然可能在走向临床的过程中遇到瓶颈。

从被嘲“不切实际”到产业热点！药明康德如何助力创新科学走向新药前沿？| Bilingual

近期关于口服蛋白降解靶向嵌合体药物设计的研究也指向同一个问题：尽管已有多个口服候选分子进入临床研究，并显示出系统暴露和药效学活性，但行业仍然没有建立起一个能够广泛预测口服生物利用度的通用框架。靶向蛋白降解领域面对的挑战是“能否把成功案例转化为更可复制的开发逻辑”。

表面上看，口服生物利用度不足似乎是化学、生产与控制（CMC）或制剂阶段需要解决的问题。然而，如果一个项目在早期分子设计阶段没有同步考虑药物代谢和药代动力学（DMPK）、CMC和制剂可行性，那么后期再用单一技术手段补救，往往成本更高，并且风险更大。

因此，克服蛋白降解靶向嵌合体药物的口服生物利用度不只是一个技术挑战，而是一个研发战略挑战。

口服生物利用度为什么不只是CMC和制剂问题？

蛋白降解靶向嵌合体药物的结构决定了其口服开发难度。此类分子通常由靶蛋白配体、连接子和E3泛素连接酶配体组成，分子量更大，结构更复杂，也更容易处于“超越五规则”（bRo5）的化学空间。

▲蛋白降解靶向嵌合体分子设计：一头（左）连上致病蛋白，另一头（右）连接泛素连接酶，后者给前者“贴标签”（图片来源：参考资料[7]）

过去，降解剂项目会优先关注候选化合物的靶点结合、三元复合物形成和降解活性，然后在较晚阶段再集中处理口服吸收、体内暴露和制剂问题。但近期研究提示，这种线性开发策略可能并不适合复杂蛋白降解剂。对于口服蛋白降解靶向嵌合体药物而言，分子设计和制剂开发并不是前后割裂的两个环节，而是同一个系统问题的不同侧面。

从目标产品特征出发，倒推早期分子设计

靶向蛋白降解项目从一开始就需要更清晰地定义目标产品特征。研发团队需要尽早回答一系列问题，例如这个项目是否必须口服？目标组织在哪里？需要达到多深的蛋白降解程度？如果口服路径风险过高，是否需要评估其他给药方式，或考虑分子胶等其他蛋白降解策略？

这些问题都会影响早期分子设计。比如，连接子的长度、化学性质和柔性不仅影响三元复合物稳定性，也可能改变分子的极性暴露、构象折叠能力和代谢软点。E3泛素连接酶配体的选择不仅影响降解机制，也可能影响组织相关性和体内分布。靶蛋白配体的优化不仅要追求结合能力，也要考虑整体分子的成药性。

近期发表于Drug Discovery Today上的一篇题为“蛋白降解靶向嵌合体真能成为口服药物吗？”的综述指出，在早期阶段便将口服生物利用度的考量，与构象设计与理化性质优化及制剂策略的最新进展相结合，或有助于确定候选化合物的优先级。

利用多维度数据判断候选分子的开发潜力

对于传统抑制剂而言，靶点结合活性和细胞功能数据往往具有较强的解释力，但对于蛋白降解靶向嵌合体而言，降解是一个多步骤、动态且高度依赖细胞环境的过程。一个候选分子的价值，需要通过一组相互连接的信号来判断。

第一组信号来自机制和生物学。包括三元复合物形成、靶蛋白泛素化、半数降解浓度、最大降解效应、降解持续时间、选择性、细胞功能效应以及潜在脱靶影响。这些数据回答的是：分子是否通过预期机制发挥作用。

第二组信号来自DMPK和转化研究。包括溶解度、渗透性、外排比率、代谢稳定性、血浆和组织暴露、主要代谢物、清除路径、药代动力学/药效学关系以及药效持续时间。这些数据回答的是：分子能否在体内到达正确位置，并在足够时间内触发有效降解。

第三组信号来自CMC和制剂。包括合成路线长度、关键中间体可得性、纯化难度、结晶行为、杂质谱、喷雾干燥固体分散体等制剂策略适用性，以及目标剂量下的给药可行性。这些数据回答的是：分子是否能够以稳定、可控、可放大的方式开发。

近年来，构象折叠和“变色龙性”（chameleonicity，指的是分子在不同环境下改变其构象的能力）被认为是解释部分大分子、极性蛋白降解靶向嵌合体分子实现膜通透的重要原因之一。其核心逻辑是：在非极性膜环境中，分子可以通过折叠隐藏部分极性基团，从而降低暴露极性并提高膜通透性；而在水相环境中，它们又可以暴露极性基团以维持溶解度和与生物靶点的相互作用。

这一假设为口服蛋白降解靶向嵌合体设计提供了重要启发，但它并不是唯一答案。近期一项基于阿斯利康（AstraZeneca）内部蛋白降解靶向嵌合体化合物集的研究显示，候选分子的变色龙性并未稳定解释它们的口服吸收差异，相比之下，Caco-2细胞检测的外排比率对筛除低吸收风险化合物更有参考价值。在研究中，外排比率大于100的化合物中，多数在小鼠模型中表现出较低的口服生物利用度，而在特定理化性质范围内，较低的外排比率更容易富集口服生物利用度较好的化合物。

这一结果并不是否定构象设计的重要性，而是提示我们：口服蛋白降解靶向嵌合体开发不能依赖单一指标，尚没有一个通用答案。更合理的决策系统，需要把构象、极性、溶解度、渗透性、外排、代谢、体内暴露和制剂窗口共同纳入判断。

为什么一体化CRDMO平台对靶向蛋白降解项目尤为重要？

靶向蛋白降解药物开发的复杂性并不只来自分子本身，也来自研发组织方式。如果化学设计、生物学验证、DMPK评估、工艺开发和制剂优化之间存在过多断点，项目团队就很难在关键窗口期内形成及时反馈。DMPK研究发现的代谢问题，可能需要化学团队重新审视连接子或配体结构，而CMC研究发现的结晶难题，可能需要回到早期分子设计阶段评估固态风险。

这正是一体化CRDMO平台在靶向蛋白降解项目中能够发挥价值的地方。其核心并不是把多个服务简单放在同一个平台上，而是让不同学科之间的信息流动更早发生、更快闭环。

以药明康德一体化CRDMO平台为例，其在靶向蛋白降解领域覆盖了从分子设计、连接子和E3泛素连接酶配体合成、候选分子制备，到三元复合物形成、靶蛋白泛素化和降解评估，再到DMPK、工艺开发、分析方法、结晶筛选和制剂优化等多个环节。对于处在早期或快速推进阶段的创新药公司而言，这种跨学科连续性可以帮助项目团队在同一开发逻辑下整合数据。

在发现端，化学与生物学能力的协同有助于研发团队更系统地优化连接子、E3泛素连接酶配体和靶蛋白配体，并通过多种生物化学、细胞和功能实验确认降解机制。在DMPK方面，针对蛋白降解靶向嵌合体分子体内行为复杂、代谢路径多样的特点，早期药代研究可以帮助团队更快识别暴露、分布和清除风险。在CMC和制剂端，工艺路线优化、结晶筛选和生物利用度提升策略能够帮助团队判断候选分子是否具备继续推进到IND申报和临床研究的现实可行性。

在制剂开发方面，喷雾干燥分散（spray-dried dispersion，SDD）技术是提升复杂小分子口服可行性的重要制剂技术之一。对于水溶性较差、分子量较大、结晶行为复杂的蛋白降解靶向嵌合体分子，SDD可通过将候选分子以无定形状态分散在聚合物基质中，帮助改善溶出和吸收表现，为口服给药路径提供更多开发空间。

作为全球创新的赋能者，药明康德多年来已逐步构建起完整的喷雾干燥分散技术能力与配套设备，可支持从实验室规模到临床及商业化生产的开发与生产。目前，合全药业已配备各种规模的喷雾干燥设施（如PSD-1、PSD-3和PSD-4），可灵活应对不同阶段分子的需求。

值得一提的是，SDD不应被简单视为后期才使用的“补救工具”。对于许多靶向蛋白降解项目而言，SDD应与分子性质评估、工艺开发、分析方法、固态性质研究和体内暴露研究共同纳入系统化开发判断。也就是说，制剂技术的价值不仅体现在改善溶解度和吸收，也体现在帮助研发团队更早判断候选分子是否适合继续沿口服路径推进。

结语：下一阶段的靶向蛋白降解剂开发，需要更系统的开发能力

首个蛋白降解靶向嵌合体药物获批，标志着靶向蛋白降解领域迈过了一个重要里程碑。但对于整个行业而言，这更像是一个新阶段的开始。未来，靶向蛋白降解能否持续造福更多患者，取决于产业能否把“降解靶点”的科学能力，转化为“开发药物”的系统能力。

口服蛋白降解靶向嵌合体药物的挑战提醒我们：成药性不是后期补救出来的，而是在早期决策中一步步设计出来的。下一阶段的靶向蛋白降解发展，不只是发现更强的分子，而是建立更强的开发系统。

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