ASCO观察｜意外的RET抑制剂

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

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RET-TKI的高光时刻

2026年ASCO，Selpercatinib创造了RET抑制剂的“高光时刻”。

作为全球首个获批的高选择性RET靶向药，Selpercatinib已获批RET融合阳性晚期NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌及其它RET融合阳性晚期或转移性实体瘤等适应症。此次，其辅助治疗研究LIBRETTO 432成功入选了LBA（Late Breaking Abstracts）。

ASCO的LBA可以说是全球肿瘤临床研究的最高荣誉殿堂，入选研究普遍具备改写临床指南、重塑临床治疗范式的潜力，每年仅寥寥数项研究能够入围。今年共有5项LBA入选研究，分别是前列腺癌领域的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤领域的SARC041研究、康方的HARMONi-6研究、Daraxonrasib治疗胰腺癌的RASolute302研究以及Selpercatinib辅助治疗的研究。

Daraxonrasib的研究攻克了“RAS”不可成药靶点，且RASolute302研究靶向胰腺癌这一预后极差、治疗选择有限的瘤种，带来了新的治疗希望。

相比这几项研究所覆盖的人群以及市场关注度，RET融合的受众显得“袖珍”，但从结果来看，LIBRETTO-432完全配得上这一位置。

这是全球首个也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究。该研究纳入IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者，在完成手术治疗后接受Selpercatinib或安慰剂治疗。

结果显示，在主要分析人群（II-IIIA期患者）中，Selpercatinib将疾病复发或死亡风险降低83%（EFS风险比为0.172），24个月无事件生存率达到92%，而安慰剂组仅62%。整体人群中，Selpercatinib相较于安慰剂能降低84%的疾病复发或死亡风险，24个月EFS率分别为94%，安慰剂组为72%。

对比肺癌已落地的两大标杆辅助靶向研究：奥希替尼ADAURA（EGFR，HR=0.23）、阿来替尼 ALINA（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR为0.172，是目前是所有辅助治疗研究中生存获益最显著的数据。

肺癌领域专家，也是本项目的主要研究者吴一龙教授指出：“大约30%的NSCLC患者确诊时仍处于可手术阶段，围术期治疗策略对于改善长期生存至关重要。”

这一数据落地后，Selpercatinib有望向更早期患者扩张，成为覆盖RET融合阳性NSCLC全病程的靶向药物。当然，最核心的临床意义在于，其为早期患者带来的长期生存获益。

这意味着，继EGFR、ALK之后，RET驱动NSCLC患者术后也将拥有高效、低风险的靶向辅助方案。

同时，这一研究结果也再次强调了早期基因组检测的重要性。对于可手术或有希望手术的患者而言，术前基因检测有助于选择合适的靶向药物进行辅助治疗，提升生存获益。

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普拉替尼姗姗来迟

相比Selpercatinib的惊艳，普拉替尼的故事更像是一场迟到已久的正名。

作为国内首个获批的RET抑制剂，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET变异甲状腺癌的疗效和安全性均已在真实世界中得到充分验证。

然而，与Selpercatinib顺利推进研发，不断拓展适应症不同。普拉替尼的进展一度陷入停滞。由于销售业绩不佳，罗氏于2023年宣布退回普拉替尼的全球权益，也因此其全球确定性III期研究也被迫提前终止，这也一定程度影响了该药的研发进度。

直到今年ASCO大会，确定性研究AcceleRET-Lung III期研究终于公布结果。而这也是全球首个也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究。

研究共纳入来自22个国家74个中心的223例患者，对比普拉替尼与化疗+K药用于RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全性。结果显示，普拉替尼将疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51），中位PFS达到18.7个月，显著优于对照组的9个月。同时ORR达到65.5%，中位DOR达到20.6个月。

值得一提的是，该研究纳入了约30%的脑转移患者、40%的吸烟患者以及70%的IV期患者。在这样的患者背景下，普拉替尼依然展现出稳定而显著的获益。

更重要的是，该结果与Selpercatinib获批依据的LIBRETTO-001研究数据基本处于同一水平。不同的是，Selpercatinib获批时所依据的LIBRETTO-001研究是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是一项随机III期研究。从循证等级来看，这一结果进一步夯实了普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗方案的临床地位。

当然，安全性问题仍需关注。研究显示，普拉替尼组感染发生率高于标准治疗组（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例与感染相关。虽然整体安全谱与既往研究保持一致，但感染风险仍需监测和管理。

对于普拉替尼而言，AcceleRET-Lung更像是一场迟来的证明。RET融合阳性晚期NSCLC治疗一线治疗中，普拉替尼是不容忽视的重要选择。

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新一代RET-TKI的惊喜

尽管一代高选择性RET抑制剂的出现，显著改善了患者的整体预后，Selpercatinib更是解锁了辅助治疗里程碑成就，但不可忽视的是，一代RET抑制剂仍有优化空间，完全缓解率普遍不足10%，且在长期用药过程中不可避免出现获得性耐药。

在此背景下，新一代RET抑制剂的集中亮相成为了本次ASCO另一大看点。包括仑博替尼、APS03118、SY-5007多款新一代RET抑制剂公布关键数据。无论是药物数量还是临床质量，均可圈可点。

其中，最受关注的无疑是科伦博泰的仑博替尼。其最新公布关键Ⅱ期研究，共纳入163例RET融合阳性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例经治患者。

结果显示，仑博替尼在初治患者中的ORR达到81.3%，中位PFS尚未达到，两年PFS率为59.9%；经治患者中ORR达到87.1%，中位PFS达到27.5个月，两年PFS率达到52.1%。

并且，仑博替尼不仅能够在一线患者中获得高缓解率，在经历过治疗的患者中仍然能够实现持续缓解。这也是目前公开数据中，首个在初治和经治患者中展现出接近疗效水平的RET抑制剂。对比此前普拉替尼获批依据的ARROW研究，初治患者ORR为83.3%，经治的仅为66.7%，仑博替尼的疗效优势明显。

脑转移数据同样值得关注。RET基因融合肺癌具有较高脑转移风险，研究统计显示大约25%的RET融合阳性Ⅳ期肺癌患者在确诊时已经存在脑转移。脑转移也是影响患者长期生存的重要因素之一。

此次仑博替尼展现出较强中枢神经系统控制能力。在基线存在脑转移患者中，经治患者颅内ORR达到82.6%，初治患者达到75%，两个队列均有6例患者实现颅内完全缓解。

无论从缓解深度还是脑转移控制来看，仑博替尼都展现出有竞争力的疗效。如果后续研究进一步验证疗效优势，仑博替尼有望成为二线治疗的首选，甚至替代现有的一线RET抑制剂。

同时，APS03118、SY 5007这两款新一代RET抑制剂也带来了惊喜。

APS03118将目光瞄准RET抑制剂耐药突变这一关键临床痛点。数据表明该药在既往接受系统治疗患者中ORR仍达到55%，并在携带G810S和G810C耐药突变患者中也观察到超过50%的肿瘤缩小幅度。

这两类突变正是当前RET抑制剂耐药的主要类型，既往无获批药物可用。APS03118有望填补RET耐药无药可用空白。

SY-5007则在RET融合阳性的初治NSCLC患者中展现出显著且持久的疗效，同时具备良好的安全性与耐受性，有望为患者提供新的治疗选择。

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意外背后的必然

RET抑制剂的火热看似意外，但若回溯其发展轨迹，会发现每一步都酝酿着突破。

2020年是RET精准靶向治疗的重要分水岭。这一年，Selpercatinib在美国获批上市，同年Pralsetinib也获FDA批准，正式开启了RET融合肿瘤的靶向治疗时代。

彼时，业界对这个靶点的判断较为保守：突变率仅1-2%，两款药物几乎同时上市，市场空间似乎已经见顶，后续的临床研发投入价值有限。因此近年来，相较于其他热门靶点，RET要冷清许多，几乎没有。

但本次ASCO上让人“意外”的表现则表明，这个赛道远未触及天花板。背后的驱动力来自三个方面。

第一，辅助治疗拓展市场边界。LIBRETTO-432的成功将RET抑制剂从晚期治疗环境推向早期术后辅助。在精准检测持续普及的背景下，RET融合的发现率将不断提高，看似小众的人群实则也承载着不容忽视的用药刚需。

第二，新一代药物的迭代突破。在与已上市药物的对比中，仑博替尼正在ORR、PFS乃至脑转移控制上全面赶超，APS03118则针对RET抑制剂耐药难题。这些进步充分说明，即使是已经获批药物的成熟靶点，研发深度的差异仍可形成突围式临床优势。RET抑制剂在经历第一代的“从无到有”之后，正在向“从有到优”迈进。

第三，中国创新药企力量的崛起。中国药企经过过去10年的积淀，正成为全球创新药的核心源头。双抗、双抗ADC、蛋白降解剂领域，本次ASCO近三分之一汇报研究源自中国。RET抑制剂也在复制这一叙事，包括科伦博泰在内的药企，此次携带新一代RET抑制剂集中亮相，不仅让中国药企在RET这个跨国药企主导的战场上占据一席，也进一步加剧了市场竞争，推动全球RET抑制剂的研发迭代。

说到底，RET抑制剂的“意外”，其实是对过去几年持续投入的肯定，也是未来更多小靶点故事开篇的信号。其本身是一个关于“深度决定价值”的绝佳案例。

对于创新药行业来说，靶点本身的大小影响着药物的峰值价值不假，但只要科学上有路可走、临床上确有需求，任何一个靶点都值得被深入开发。

对于药企来说，与其在拥挤的超级靶点中争夺微小的相对优势，不如在尚有余地的靶点中精耕细作，抓住临床核心需求和结构迭代的窗口。

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