减重药研发进入下半场：下一代疗法瞄准的不只是瘦下来

辉瑞GLP-1受体激动剂2b期结果支持进入3期开发

辉瑞公司（Pfizer）在ADA年会上公布了berobenatide多项2b期临床研究的详细结果。Berobenatide是一款在研GLP-1受体激动剂多肽，辉瑞称其具有每月一次给药的潜力。与当前多数GLP-1药物采用每周给药不同，berobenatide的研发重点之一，是在保持疗效和耐受性的同时，探索更低频率给药方案，从而提高长期体重管理的便利性和依从性。

在VESPER-1研究的探索性延长期中，接受2.4 mg每周一次berobenatide治疗的受试者在32周后实现了接近16%的平均体重下降（未经安慰剂校正），并且在该时间点尚未观察到减重平台期。辉瑞表示，来自VESPER-1、VESPER-2和VESPER-3研究的数据支持berobenatide在每周和每月给药方案下继续开发，并显示其在胃肠道不良事件和治疗中断方面具有较好的耐受性。值得注意的是，VESPER-2研究还显示，在伴有2型糖尿病的肥胖或超重成人中，berobenatide（1.6 mg）每周一次治疗在第28周实现了2.2个百分点的糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降，而安慰剂组下降0.2个百分点。

基于这些结果，辉瑞计划在2026年推进berobenatide的广泛后期开发项目，包括10项用于慢性体重管理及肥胖相关合并症的3期研究。相关适应症探索还包括膝骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停等肥胖相关疾病。

最高减重22.7%，罗氏双线布局GLP-1/GIP和胰淀素通路

罗氏（Roche）在肥胖症治疗领域的布局也在ADA期间受到关注。罗氏的在研减重药物enicepatide在一项2期临床试验中的数据显示，接受最高剂量治疗的患者在48周后平均体重下降22.7%，超过四分之一的最高剂量组受试者实现了至少30%的体重下降。Enicepatide是一款每周一次皮下注射的在研GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）双受体激动剂，其研发逻辑在于通过多重代谢通路协同作用进一步提升减重潜力。

这项2期研究共纳入469名超重或肥胖成人，评估4 mg至24 mg多个剂量水平的enicepatide与安慰剂相比的疗效和安全性。结果显示，该药物呈现明确的剂量反应关系，并且在第48周时体重下降曲线仍未显示平台期。安全性方面，因不良事件导致停药的比例在enicepatide组为5.9%，安慰剂组为1.3%；多数胃肠道不良反应为轻度至中度。

除了GLP-1/GIP双重机制外，罗氏还通过与Zealand Pharma合作推进胰淀素类似物petrelintide的开发。Zealand Pharma在ADA年会上公布的ZUPREME-1研究数据显示，每周一次皮下注射petrelintide治疗42周后，受试者体重较基线平均下降最高达10.7%，安慰剂组为1.7%。值得注意的是，petrelintide在该研究中显示出与安慰剂总体相近的胃肠道不良事件发生率，仅1.5%的受试者因胃肠道不良事件停止治疗。罗氏与Zealand Pharma计划在2026年下半年启动petrelintide用于慢性体重管理的3期研究。

HbA1c显著下降并减重14.6%，诺和诺德GLP-1/胰淀素双受体激动剂进入3期临床

诺和诺德（Novo Nordisk）在ADA年会上公布了在研药物zenagamtide的2期临床数据。Zenagamtide也被称为amycretin，是一款单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂，拟用于治疗2型糖尿病以及超重或肥胖成人。与单纯GLP-1受体激动剂相比，双重靶向GLP-1/胰淀素信号通路有望同时影响血糖控制、食欲调节和体重管理，为代谢疾病治疗提供新的组合策略。

这项2期剂量探索研究评估了每周一次皮下注射zenagamtide在2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性。入组患者的血糖控制不充分，基线HbA1c为7.0%至10.0%，均接受稳定剂量二甲双胍治疗，部分患者同时使用SGLT2抑制剂。研究结果显示，在36周时，zenagamtide所有剂量组均较安慰剂实现统计学显著的HbA1c下降。最高剂量组（40 mg）的HbA1c估计平均下降幅度达1.71个百分点，最多89.1%的受试者实现HbA1c低于7%的治疗目标，最多76.2%的受试者实现HbA1c≤6.5%。

在体重管理方面，zenagamtide同样显示出显著的效果。第36周时，接受40 mg剂量治疗的受试者体重平均下降14.6%，而安慰剂组下降2.1%。在较高剂量组中，研究者尚未观察到明显的体重下降平台期。安全性方面，最常见的不良事件为胃肠道反应，且多数为轻度至中度。基于这些结果，诺和诺德计划在2026年下半年启动zenagamtide用于2型糖尿病成人患者的3期临床开发项目。

减重可达28.3%，礼来公布三重激素受体激动剂更多积极结果

礼来（Eli Lilly and Company）在ADA年会上公布了retatrutide关键性3期临床试验的更多积极结果。Retatrutide是一款潜在“first-in-class”的在研GIP、GLP-1和胰高血糖素三重激素受体激动剂。试验结果显示，retatrutide带来了显著的体重下降，同时在膝骨关节炎疼痛、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停和2型糖尿病等常见肥胖相关疾病方面带来了具有临床意义的改善。TRIUMPH-1和TRANSCEND-T2D-1研究结果已在ADA年会上公布，其中TRANSCEND-T2D-1结果同步发表于《柳叶刀》。

TRIUMPH-1包括一项针对肥胖成人的临床试验，以及两项嵌套的篮式试验：一项针对膝骨关节炎疼痛，另一项针对中重度阻塞性睡眠呼吸暂停。在80周时，retatrutide在每项试验中均达到主要终点，在带来强效体重下降的同时，显著改善了膝骨关节炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暂停。接受9 mg和12 mg剂量retatrutide治疗的受试者体重平均分别下降64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。值得注意的是，接受retatrutide（12 mg）治疗的受试者中，65.3%的身体质量指数（BMI）降至低于30，33.3%达到BMI低于25，即健康BMI范围。在一项针对基线BMI≥35受试者的预设延长期研究中，持续接受retatrutide（12 mg）治疗至104周的受试者体重平均下降85.0磅（30.3%）。

除改善体重指标外，在膝骨关节炎受试者中，retatrutide使WOMAC疼痛分量表评分从基线6.0分最多降低4.3分（73.1%）；在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停受试者中，retatrutide使呼吸暂停低通气指数（AHI）从基线每小时58.6次事件最多降低每小时36.1次事件（60.6%）。

一体化平台助力多肽疗法开发

值得注意的是，本届ADA年会上受到广泛关注的多款在研疗法，包括berobenatide、enicepatide、petrelintide、zenagamtide以及retatrutide等，均属于多肽或以多肽为基础设计的创新药物。与此同时，GLP-1、GIP、胰淀素及胰高血糖素等多种代谢调控通路的联合靶向策略，也推动多肽药物设计向更复杂的分子结构和更长效的给药模式发展。随着越来越多新一代代谢疗法进入临床后期开发阶段，能够整合发现、开发与生产能力的一体化平台，正成为推动创新成果高效转化的重要支撑。作为医药创新的赋能者，药明康德依托多业务平台协同优势，构建了覆盖药物发现、机制研究、药代动力学评价以及开发与生产的多肽药物研发体系，为合作伙伴提供端到端支持。

药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖多肽早期发现与优化的一体化解决方案，提供从先导化合物发现到候选分子推进的系统化支持。平台整合多肽DNA编码化合物库（DEL）与展示技术（phage display与mRNA display）等互补性发现技术，在同一项目中探索超过万亿级分子多样性空间，实现高效多肽先导化合物发现。依托超过3000亿规模的现成多肽库及高度可定制化设计能力，平台支持线性肽、环肽构建，并可引入上千种非天然氨基酸与多种环化策略，提升分子稳定性与成药潜力。在“Hit-to-Lead”优化阶段，WuXi Biology结合高通量解码、计算建模与机器学习，并通过生物物理、生化、结构生物学、细胞与DMPK评估体系对结合、通透性、稳定性及功能进行系统表征，加速结构—活性关系（SAR）迭代与多肽性能优化。通过将发现技术、功能生物学与下游开发能力深度衔接，WuXi Biology帮助客户降低早期研发风险，加快多肽创新向临床候选药物的转化进程。

药明康德生物分析部（BAS）依托高度成熟的生物分析技术平台，构建了面向新一代多肽药物开发需求的系统化分析解决方案，能够有效应对多肽分子在临床试验中药代动力学与免疫原性研究的复杂挑战。随着多肽药物分子量增加、结构修饰增多及偶联形式日益复杂，其生物分析面临一系列特有挑战：一方面，多肽在液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）分析中通常呈现多电荷态分布及电离效率不均一，导致信号分散与离子抑制，从而影响检测灵敏度与方法稳健性；另一方面，多肽分子表位有限且与内源性肽序列高度同源，往往表现为免疫原性较低、特异性抗体制备困难，同时在配体结合分析（LBA）中易出现内源性干扰与交叉反应，增加免疫原性评价的复杂性。此外，脂肪酸修饰、PEG化或蛋白融合等结构改造在延长半衰期的同时，也可能引入新的免疫原性风险（如抗PEG抗体），对抗药抗体与中和抗体（NAb）检测提出更高要求。

针对上述行业痛点，药明康德生物分析部整合高灵敏度LC-MS/MS、免疫捕获-质谱、ELISA/MSD平台及细胞功能分析方法，实现PK分析、抗药抗体与中和抗体（NAb）评价的一体化支持。通过优化样本前处理策略、建立免疫捕获-质谱联用技术及基于胰蛋白酶消化的bottom-up分析方法，可显著提升检测灵敏度并降低基质干扰，在复杂修饰多肽及长链多肽分析中表现出良好的方法特异性与稳健性。同时，针对多肽药物免疫原性评价中的低免疫原性与高同源性带来的检测难点，团队建立了分层（tiered）免疫原性评价体系，整合桥式（bridging）抗药抗体检测、确认实验及滴度分析，并结合酸解离（ACE）、MRD优化等策略提升药物耐受性与检测灵敏度；通过优化标记试剂设计及方法学条件，有效降低内源性干扰与非特异性结合，并结合细胞功能性NAb分析方法，实现从抗药抗体筛查到中和效应评价的全流程覆盖，从而系统性支持复杂修饰多肽及偶联多肽药物的免疫原性风险评估。

药明康德生物分析技术平台已成功支持GLP-1类似物、胰岛素类似物等新一代多肽药物的临床PK研究及免疫原性评估，形成覆盖方法开发、验证到样本检测的端到端能力。依托标准化流程与多技术协同优势，药明康德生物分析部能够为合作伙伴提供高灵敏度、高可靠性的多肽药物生物分析支持，加速创新多肽疗法从研究阶段迈向临床开发。

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