诺奖团队华人学者一作Nature论文：“染色质粉碎”技术，精准清除癌细胞，为不可成药癌症带来新希望

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

驱动癌症的基因突变通常发生在抑癌基因中，例如，大约一半的癌症病例中存在 p53 基因突变。然而，目前癌症疗法通常难以靶向此类突变，一方面在于这些突变蛋白通常缺乏明确的药物结合位点，另一方面在于仍不清楚如何通过药物干预恢复其功能。

论文第一作者曾京昆博士表示，目前的抗癌药物，几乎都是各种抑制剂，用于抑制过度活跃的致癌基因，而抑癌基因的情况恰恰相反，当它们发生突变时，就会失去功能，无法再抑制肿瘤的形成。

曾京昆于 2018 年本科毕业于帝国理工学院，2023 年博士毕业于弗朗西斯克里克研究所，此后在加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna 实验室进行博士后研究工作。

p53 基因是人体中最重要的抑癌基因，其表达的 p53 蛋白被称为“基因组守护者”，负责监控细胞 DNA 损伤并防止癌变。p53 基因突变有助于癌症不受控制地生长，并在多种癌症类型中普遍存在——p53 基因突变存在于大约一半的癌症病例中，在一些难治性癌症（例如卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等）中甚至高达 70%-90%。

正因其在癌症中普遍存在，且它通常是驱动后续致癌级联反应中其他突变的早期突变，研究人员长期以来一直将其视为癌症治疗的重要靶点之一。然而，尽管前景广阔，但至今尚未有任何靶向 p53 的药物成功上市。一方面在于，p53 蛋白缺乏可成药口袋，导致难以开发小分子药物；另一方面在于，目前仍不清楚如何通过药物干预突变的 p53 蛋白来恢复其正常功能。

在这项最新研究中，研究团队决定另辟蹊径——找到携带癌症特异性基因突变的细胞，并将其彻底清除，而不是重新激活或修复受损的抑癌基因。

这一思路也将 CRISPR 带回到了它的本源——在自然界中，CRISPR 系统本身就是破坏者而非修复者，其通过切割入侵病毒（噬菌体）的基因组来保护微生物（细菌、古菌），用于免疫防御。研究团队认为，与其让突变的 p53 蛋白重新恢复功能，不如利用 CRISPR 天然的识别能力，找到具有特定突变的细胞，并借助其切割功能，选择性地摧毁这些细胞。

研究团队设计了一种名为 CRISPR-Cas12a2 的基因编辑系统，用于识别仅由携带突变癌基因的细胞产生的特定 mRNA。在细菌中，一旦细菌被噬菌体感染，这种 CRISPR 系统通过主动杀死被感染的细菌，从而阻止噬菌体的进一步扩散。

而在新改造的版本中，一旦该系统在细胞内检测到癌症特征信号，Cas12a2 酶就会被激活，启动“染色质粉碎”（chromatin shredding）过程，将该细胞内的所有遗传物质彻底切碎。这种广泛的基因破坏会引发细胞死亡，从而清除突变细胞，同时完全不伤害健康细胞。

这种新方法重新构想了 CRISPR 如何作为一种精准工具，在多种癌症类型中发现并清除癌细胞，这有望为癌症治疗开辟许多此前不可成药的新靶标。

为了使这种方法在实际应用中发挥作用，它必须具备高精准性，并且不能对健康细胞造成伤害。具体来说，研究团队将 Cas12a2 和设计好的 gRNA 递送进细胞，gRNA 一旦识别到特定的 mRNA（例如突变 p53 基因转录的 mRNA），就会激活 Cas12a2，启动其对染色质的反式切割，产生大量 DNA 双链断裂信号，导致细胞核形态异常，让细胞走向生长停滞与死亡。

为测试该方法的精准性，研究团队将 CRISPR-Cas12a2 系统引入含有健康细胞和癌细胞的哺乳动物细胞培养体系中。结果显示，该系统成功区分了两种细胞，仅在特定突变 mRNA 存在时，才会启动“染色质粉碎”并导致细胞死亡，而携带正常野生型基因的细胞则几乎完全未受影响。

研究团队表示，当使用化疗或放疗进行癌症治疗时，实际上是杀死了体内所有正在分裂的细胞，当然也包括健康细胞。而该研究中的这种新方法则要精确得多，实际上，研究中的两种细胞系（健康细胞和癌细胞）的 p53 基因相差一个核苷酸，它们被成功识别、精准杀伤。

体内抗肿瘤测试

最后，曾京昆博士表示，团队对于靶向 p53 的研究成果感到兴奋，但这项研究的主要优势在于它的可编程性——在癌症中，当出现新的基因突变时，可以轻松地设计一种新的 gRNA 来识别该突变并测试其有效性，这比开发小分子药物或抗体疗法要快得多。他还表示，与其他 CRISPR 基因编辑疗法类似，递送是一个关键挑战，接下来，团队将进一步探索如何高效地该系统递送到所有目标细胞中。此外，联合疗法未来可能对某些癌症治疗具有实用价值。

值得一提的是，2026 年 5 月 6 日，犹他大学刘洋团队在 Nature 期刊发表了题为：RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2 的研究论文【2】。

该研究表明，新发现的 V 型 CRISPR 核酸酶 Cas12a2 具有 RNA 触发的 DNA 切割活性，能够实现可编程且序列特异性地清除表达特定靶标 mRNA 转录本的酵母和人类细胞。激活 Cas12a2 会引发广泛的反式双链 DNA 断裂，进而导致细胞死亡。利用这一方法，研究团队成功选择性清除了携带 HPV 的细胞、基因编辑失败的细胞，以及携带 KRAS 基因中常见致癌点突变的细胞。

论文链接：

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