从静脉到皮下：生物制剂给药途径转换的技术路径与临床策略

发布时间：2026-06-09来源：药事纵横

近年来，生物制剂在肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病等领域取得了巨大成功。然而，这类大分子药物传统上依赖静脉输注给药，给患者和医护人员带来不便。将生物制剂从静脉注射转换为皮下注射，正在成为制药行业的重要战略方向。这一转变不仅是给药途径的简单改变，更涉及制剂开发、器械设计、临床策略等多个维度的系统性工程。本文系统梳理这一领域的关键挑战、应对策略和成功案例。

一、药学开发

1.核心挑战-高浓度制剂的粘度问题

皮下注射体积通常限制在2 mL以内，这意味着高剂量药物必须采用高浓度制剂。目前FDA批准的高浓度抗体产品中，蛋白浓度普遍在100-200 mg/mL。浓度增加导致溶液粘度指数级上升。高浓度条件下，蛋白分子间距缩小，碰撞频率增加，聚集体形成风险升高。高粘度导致除菌过滤压力升高，无菌生产工艺难度增大；粘度超过20 cP、体积超过2 mL时，现有器械可能无法提供足够的注射力，或者需要过长的注射时间，影响患者体验。

2.应对策略

目前已批准的55个高浓度抗体产品中，53%的产品使用了粘度降低剂。最常用的是精氨酸/精氨酸盐酸盐（12个产品），其次是氯化钠（8个产品）、脯氨酸（6个产品）、甘氨酸（4个产品）。这些氨基酸类赋形剂通过屏蔽静电相互作用或干扰疏水相互作用，有效降低粘度，其浓度范围可作为新制剂开发的参考。此外，新型粘度降低剂正在研发中。例如，聚谷氨酸衍生物可将200 mg/mL isatuximab制剂的粘度从约100 cP降至20 cP；部分产品（如Benlysta、Evkeeza）采用两种粘度降低剂联用的策略，产生协同效应。重组人透明质酸酶PH20可降解皮下组织中的透明质酸，暂时性增加组织通透性，使5-15 mL甚至更大体积的皮下给药成为可行。目前已有利妥昔单抗、达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等多个产品采用该技术获批。

二、临床开发

1.核心挑战：与静脉注射的可比性研究

监管机构通常要求证明皮下制剂在暴露水平和临床效应上与静脉制剂"可比"。但"可比"的标准因分子特性、治疗窗宽度、适应症而异。

单抗经皮下注射后，主要经淋巴系统吸收而非直接进入血液。淋巴流速慢导致吸收半衰期通常为2-8天，达峰时间（Tmax）可达3-7天。生物利用度通常在50%-80%之间，。目前尚无单一动物模型可准确预测人体皮下生物利用度，这在早期剂量选择和制剂优化中带来不确定性。此外，给药途径改变可能影响抗药抗体的发生率和水平。皮下给药的抗药抗体发生率有时高于静脉，可能与皮下组织中丰富的抗原呈递细胞有关。

2.应对策略

模型引导的药物开发（MIDD）是缩短皮下制剂开发时间的核心技术。首先，利用已完成的静脉研究数据建立群体PK模型，明确清除率、分布容积等参数。其次，在I/II期纳入皮下给药队列采集稀疏PK样本。将这些数据加入模型，估计皮下吸收速率常数（Ka）和绝对生物利用度（F）。然后，通过模型模拟，预测不同皮下剂量方案（如固定剂量vs体重基剂量、不同给药间隔）下的稳态暴露分布。结合已有的暴露-效应关系，选择能够达到与静脉有效剂量相当或非劣效暴露的皮下方案。最后，将选定的皮下方案在III期桥接研究中进行前瞻性验证。

在桥接研究中，设计系统的抗药抗体监测方案对中和抗体阳性样本进行功能性分析。

如发现抗药抗体发生率或水平显著高于静脉，需进一步分析对PK（清除率变化）、疗效（治疗失败时间）、安全性（过敏反应发生率）的影响。

三、案例分析：纳武利尤单抗皮下制剂开发路径

纳武利尤单抗静脉制剂（Opdivo）于2014年率先在美国获批，用于实体瘤治疗。皮下制剂（Opdivo Qvantig）于2024年12月在美国获批，是全球首个获批的皮下注射PD-1抑制剂。与静脉制剂相比，纳武利尤单抗皮下制剂（SC，商品名 Opdivo Qvantig™）在疗效和安全性上相当，但给药时间从半小时大幅缩短至几分钟，为患者提供了更便捷的治疗选择。

1.药学策略：

皮下制剂是一个更复杂的复方制剂。为了能将有效剂量的药物容纳在5毫升的注射体积内，它的浓度被提高到了每毫升120毫克，是静脉制剂的12倍。更重要的是，它在配方中添加了一种关键辅料——重组人透明质酸酶PH20 (rHuPH20)。能暂时分解皮下组织中的透明质酸，在注射局部形成临时的“通道”，使得高浓度的抗体大分子能够被毛细血管快速吸收进入血液循环。此外，为了提高稳定性和可注射性，配方额外添加了甲硫氨酸（稳定剂）、喷替酸（抗氧化剂），并提高了蔗糖和聚山梨酯80的浓度。

2.临床策略：

百时美施贵宝在开发纳武利尤单抗皮下剂型时，采用系统性的MIDD策略。研究者整合了19项静脉研究的PK数据（涉及多种肿瘤类型、不同剂量方案）和I/II期CheckMate 8KX研究的皮下PK数据，建立了联合静脉-皮下群体PK模型。

模型分析揭示：重组人透明质酸酶的加入显著加快了吸收速度（吸收半衰期从数天缩短至约1天），而体重、年龄、性别、肿瘤类型等因素对吸收无显著影响。通过模拟不同皮下固定剂量（960 mg、1200 mg、1600 mg等）在不同体重患者中的暴露分布，研究者发现：1200 mg皮下固定剂量（含透明质酸酶），在考虑生物利用度变异（假设50%-80%）的情况下，能够达到与3 mg/kg静脉剂量（已证实有效且耐受）相当或更高的暴露水平，同时低于10 mg/kg静脉剂量的暴露水平（已证实安全性可接受）。

基于这一分析，研究者选择了1200 mg皮下固定剂量进入III期CheckMate 67T研究。该研究设计为非劣效性比较，主要终点为 28 天内的平均血清浓度（Cavgd28）和稳态时血清低谷浓度（Cminss）。结果显示，皮下组的两项PK终点均达到非劣效标准，此外，接受皮下注射纳武利尤单抗治疗的患者的客观缓解率（ORR）为 24%，而接受静脉注射纳武利尤单抗治疗的患者客观缓解率（ORR）为18%。安全性特征与静脉组相似。FDA据此批准了皮下剂型，从I期到获批的时间线显著短于传统开发路径。

从静脉到皮下的转换，不仅是给药途径的改变，更是药物价值的全面提升。对患者而言，生活质量显著改善。对医疗系统而言，减少了输液椅占用、护士时间和医疗资源消耗。对药企而言，通过制剂和器械创新延长了产品生命周期。

随着高浓度制剂技术、大体积给药器械、计算建模工具的不断发展，皮下给药将成为生物制剂的主流给药途径。罗茨分析公司的一份报告估计，到 2035 年，全球获批药物的皮下生物制剂市场将达到 2330 亿美元。那些能够在早期阶段就将皮下策略纳入整体开发计划的企业，将在市场竞争中获得显著的时间优势和患者依从性优势，最终实现患者获益与商业回报的双赢。

参考文献：

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Zhao Y, et al. Model-based dose selection of subcutaneous nivolumab in patients with advanced solid tumors. Clin Pharmacol Ther. 2024;115:488-497.

Liao K, et al. The impact of immunogenicity on the pharmacokinetics, efficacy, and safety of sotatercept in a phase III study of pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2024;115:478-487.

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