Science：HIV疫苗设计的新思路，两步诱导广谱中和抗体

发布时间：2026-05-27来源：bioart

HIV

疫苗研发数年来始终面临一个核心难题：如何在体内诱导能够广泛中和不同病毒株的抗体。

尽管已有研究表明，外源给予广谱中和抗体

（

B

roadly neutralizing antibody,

bNAbs

）

可以在动物模型中提供保护，并在人体中降低感染风险，但疫苗诱导这类抗体的路径仍不清晰

【1, 2】

。

一个关键障碍来自

HIV

包膜蛋白

（

E

nvelope

，

Env

）

表面密集的糖基屏障，它掩盖了病毒的

免疫易损位点

，使免疫系统难以有效识别。如何绕过这一屏障、精准引导免疫反应，成为当前疫苗设计的核心问题。

在众多

bNAb

靶点中，

gp120

上的

V3

糖基补丁被认为是较具潜力的一类。

该表位由

N332

和

N301

糖基以及

V3

环基部的

GDIR

基序共同构成，是多种强效中和抗体的共同识别区域

【3, 4】

。

与一些依赖特定免疫球蛋白基因使用的抗体类别相比，针对

V3

糖基的抗体在遗传来源和结构上更加多样，且通常只需相对有限的体细胞突变即可获得功能

【5】

。

因此，如果能够在动物模型中稳定诱导这类抗体，将为疫苗设计提供更具可行性的路径参考。

近日，

宾夕法

尼亚大学

等机构合作在

Science

发表题为

Induction of broadly neutralizing HIV antibodies by a two-step mechanism informs vaccine design

的研究，

提出了一种

“

两步诱导

”

机制，为在体内生成针对

V3

糖基表位的

bNAbs

提供了新的思路，也为

HIV

疫苗的

序贯免疫策略

提供了重要线索。

1. SHIV.5MUT

在恒河猴中较高比例诱导

V3

糖基

bNAb

研究人员设置了

4

组恒河猴

，

前两组先接受

RC1

和

11MUTB

免疫原，形式

分别为蛋白纳米颗粒和编码膜锚定

Env

三聚体的

mRNA-LNP

，随后感染

SHIV.5MUT

。第三组未

免疫但

直接感染

SHIV.5MUT

，第四组感染野生型

SHIV.BG505.N332

作为对照。

SHIV.5MUT

与

BG505.N332

只在

V1

环

4

个位点不同，这些改变原本用于提高对

PGT121

类

V3

糖基抗体前体的结合。结果显示，

22

只纳入分析的

SHIV.5MUT

感染恒河猴中，有

14

只在

48

周内出现

bNAb

反应，定义为能中和

8

种异源病毒中的至少

3

种。其中

8

只能够中和至少

6

种病毒，血浆

ID

50

滴度常超过

1:1000

。相同时间内，

14

只

SHIV.BG505.N332

感染对照动物中没有观察到类似的血浆广谱中和反应。进一步定位显示，这些反应均指向

V3

糖基表位

，这些结果说明

SHIV.5MUT

在恒河猴中

能以

较高比例诱导

V3

糖基

bNAb

。

2. 多谱系

V3

糖基抗体的产生提示其前体来源广泛

接下来

研究人员从

8

只血浆广谱性较强的动物中分选异源

Env

结合

IgG

阳性

B

细胞，表达

238

个单克隆抗体，代表

106

个谱系，最终获得

12

条

V3

糖基

bNAb

谱系。利用包含主要

HIV-1

亚型的

130

株病毒面板检测后，这些抗体的中和广度为

6%

至

68%

。多数抗体依赖

N332

糖基，但

AM12-352

及其骨髓浆细胞来源亲缘抗体

AM12-BM5

更依赖

N301

糖基，而

N301

在不同

HIV-1

亚型中更保守。结构分析显示，这些恒河猴

bNAb

并没有收敛到单一构象。它们使用多种

VH3

和

VH4

基因片段，

CDRH3

长度为

14

至

25

个氨基酸，平均

VH

体细胞突变约

8.4%

。冷冻电镜结构显示，它们从多个角度接近

V3

糖基表位，但关键相互作用与人源抗体相似，例如通过重链酪氨酸识别

GDIR

基序和

N332

糖基。这提示，

SHIV.5MUT

诱导出的抗体并非某一条特殊谱系的偶然产物，而是多种免疫遗传路径共同指向同一类

病毒免疫易损位点

。

3. 两步机制：

V1

抗体驱动逃逸突变并间接暴露

V3

糖基表位

基于此，

这项研究提出了一个两步机制。

SHIV.5MUT

感染早期首先诱导指向

V1

环的抗体。由于

5MUT

中的

N136P

改变降低了

N133

位点糖基占有率，

V1

区域更容易被抗体识别。随后病毒为逃逸这一压力，在

V1

环发生

P136S

、

del4

、

del8

等突变，其中

del4

和

del8

会缩短

V1

环，并使下方的

V3

糖基表位更容易暴露。冷冻电镜分析显示，

del4

和

del8

相较

BG505

和

5MUT

具有更小的

V1

遮挡面积，

GDIR

基序可及性更高。

功能实验也支持这一模型。带有短

V1

环和

糖基

缺失的

del3

、

del4

、

del8

免疫原，在细胞表面表达后能够结合多种恒河猴和人源

V3

糖基

bNAb

未突变共同祖先，而

完整糖

基化

V1

环的

BG505.N332

和

5MUT.P136S

基本不能结合这些前体。也就是说，

SHIV.5MUT

更可能是先诱发

V1

抗体，再通过病毒逃逸产生短

V1

环

Env

变体，随后启动

V3

糖基

bNAb

谱系。

图

1.

SHIV.5MUT

先诱导

V1

抗体反应，再通过

V1

环缩短暴露

V3

糖基表位的两步机制示意图

进一步的

Env

与抗体

共进化分析

显示，

V3

糖基表位附近以及

V1

高变区的一组关键突变，在时间上与中和广度的获得相伴出现。基于这一观察，研究人员提出了一种序贯免疫设计策略：首先使用

del4

或

del8

类短

V1

环免疫原，直接激活多样化的

V3

糖基抗体前体；随后通过引入关键位点变化的自源

Env

，促进抗体谱系的进一步成熟；最后利用包含天然异源

Env

多样性的抗原组合，扩展中和广度。

综上所述，

这项研究在外群体灵长类模型中系统描绘了

V3

糖基

bNAb

的产生过程，将病毒逃逸与抗体成熟之间的动态关系具体化。

结果显示，早期针对

V1

环的抗体反应可以通过选择压力间接促进

V3

表位的暴露，从而为后续广谱中和抗体的产生创造条件。

基于这一认识，研究提出的序贯免疫策略不再局限于直接靶向目标表位，而是通过调控抗原结构变化，引导免疫反应逐步演进。这为

HIV

疫苗设计提供了更具可操作性的思路，也为应对高度变异病毒的免疫干预策略提供了参考。

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