Cell子刊：肠道“哨兵”的童年使命：清华大学陈晔光等团队发现胚胎期肠道修复与免疫新机制

成年小肠各类上皮细胞的分型与生理功能已研究较为透彻，但胚胎阶段小肠上皮细胞相关机制尚不明确。

2026年6月4日，清华大学陈晔光、Zhao Lianzheng共同通讯在

Cell Reports

在线发表题为

“A progenitor cell population contributes to prenatal injury repair and neonatal antimicrobial defense in the small intestine”

的研究论文。本研究结合单细胞RNA测序技术，并依托小鼠动物模型与类器官模型开展功能验证，在小鼠胚胎及新生小肠中鉴定出一类以溶菌酶1（Lyz1）为标志物的小肠哨兵祖细胞（SISPCs）。

SISPCs不同于Lyz1⁺潘氏细胞，在肠道发育进程中呈现时空动态分布特征且具备

干细胞

干性属性。值得注意的是，胚胎SISPCs在小肠近端干性潜能突出，而胚胎富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5阳性（Lgr5⁺）细胞的干细胞活性主要集中于小肠远端。此外，SISPCs可通过双特异性磷酸酶-p38（DUSP-p38）信号轴参与产前肠道损伤修复，同时介导新生期肠道的抗菌防御。该研究证实SISPCs在胚胎发育阶段肠道稳态维持与机体防御中发挥关键作用，也提示该细胞可作为先天性肠道疾病潜在治疗靶点。

小肠上皮以向肠腔凸起的绒毛结构与向间质凹陷的隐窝结构为特征，对肠道腔内消化、

营养

物质主动吸收以及抵御肠腔病原体和毒素至关重要。肠道上皮的形态建成与功能成熟是动态发育调控的结果。哺乳动物肠道起源于内胚层分化形成的原始肠管，小鼠胚胎第9.5天（E9.5）时肠管上皮初始为假复层上皮结构。胚胎E14.5～E16.5阶段，假复层上皮重塑为单层分层上皮；在间质向内凹陷的诱导作用下，上皮顶端细胞分化形成绒毛结构，绒毛间细胞于出生后第14天（P14）发育为成熟隐窝，隐窝内定植干细胞与具备抗菌功能的潘氏细胞。早在小鼠E9.5即可检测到胚胎肠道上皮细胞的异质性，后续经由时空特异性分化逐步丰富细胞类型，但各类上皮细胞在胚胎发育阶段的生理功能尚不明确。

肠道易受多种有害因素侵扰，新生发育期还面临病原微生物定植威胁。为维持内环境稳态，肠道黏膜逐步构建多层次精细防御体系。潘氏细胞自小鼠P14前后开始合成分泌隐窝素等多种抗菌肽，是肠道黏膜屏障关键的哨兵细胞。胎儿分娩后肠道即刻发生微生物定植，但P14之前肠道的抗菌防御机制仍不清晰。肠道上皮是宿主与外界环境交互的首要屏障，因此明确该发育过渡期内具备抗菌作用的上皮细胞类型具有重要意义。除微生物侵袭外，发育阶段肠道上皮还需耐受辐射等外界应激，胚胎组织对辐射损伤尤为敏感²²，但上皮细胞抵御损伤的细胞与分子机制尚不明确。

溶菌酶1（Lyz1）基因编码溶菌酶，该水解酶可破坏多种细菌细胞壁结构。成年小鼠小肠中，Lyz1特异性表达于潘氏细胞；溶菌酶通过定向清除部分致病菌、基本不损伤共生菌群来维持肠道微生态平衡。既往研究证实潘氏细胞由Lgr5⁺干细胞分化而来，在小鼠P14后逐步发育成熟，但Lyz1在胚胎小肠阶段即启动表达，提示胚胎期Lyz1⁺细胞的发育功能及其与潘氏细胞谱系的关联有待阐明。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

本研究在小鼠胚胎及新生小肠中发现一类上皮细胞亚群，命名为小肠哨兵祖细胞（SISPCs），该细胞不同于成年小肠潘氏细胞。研究证实SISPCs具备多向分化的干细胞特性，其干性潜能在近端小肠（PSI）占优势；而胚胎Lgr5⁺细胞的干性主要集中在远端小肠（DSI）。近端小肠绝大多数胚胎SISPCs不依赖Lgr5⁺细胞分化生成，远端小肠SISPCs则大多起源于Lgr5⁺细胞。功能层面，SISPCs经由双特异性磷酸酶-p38（DUSP-p38）信号通路参与胚胎肠道上皮损伤修复，并在新生小鼠肠道中发挥抗菌作用。上述结果完善了发育特异性上皮细胞的功能研究，阐明了胚胎肠道损伤修复与新生期肠道菌群防御的相关调控机制。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117503