Nat Communi：东北师范大学张瑜等团队发现改善钙稳态可延长早衰与自然衰老小鼠的寿命与健康寿命

衰老

相关疾病中，细胞钙离子 (Ca²⁺)调控系统会发生功能异常。

2026年6月6日，东北师范大学张瑜、陆军、吉林农业大学李伟、吉林大学丛宪玲共同通讯在

Nature Communications

在线发表题为

“Ameliorating calcium homeostasis improves longevity and healthspan in progeroid and naturally aged mice”

的研究论文。本研究证实，Ca²⁺稳态失衡会导致钙结合蛋白S100A6在细胞质内蓄积，进而加速小儿早老症(HGPS)与自然衰老进程。

S100A6招募CacyBP，促进PARP1泛素化并使其降解，引发DNA损伤与细胞质染色质片段(CCF)形成，激活cGAS-STING-NF-κB通路，并诱导衰老相关分泌表型(SASP)因子释放。四环类

抗抑郁

药米安色林(MIA)可拮抗5-羟色胺受体HTR2B/2C以降低胞内Ca²⁺浓度，改善HGPS患者细胞及自然衰老人体细胞的衰老表型。MIA还能缓解多种衰老相关特征，并显著延长Lmna G609G/G609G早衰模型小鼠与自然衰老小鼠的寿命。综上，本研究揭示了早衰及自然衰老过程中Ca²⁺稳态紊乱的分子机制，同时表明MIA可通过恢复Ca²⁺稳态，成为延长健康寿命的潜在治疗药物。

衰老指生物体生理功能随时间逐步衰退，进而诱发心

血管

疾病、肌肉萎缩、

骨质疏松

等多种老年相关疾病。组织内衰老细胞大量蓄积是引发这类老年病的重要诱因，会严重破坏组织完整性与正常功能。细胞衰老以及多种老年相关疾病，均与Ca²⁺稳态失衡密切相关。

Ca²⁺是细胞内重要的第二信使，可结合钙调蛋白、钙调磷酸酶、肌钙蛋白C、S100蛋白、三磷酸肌醇受体（IP3Rs）等分子，激活多条信号通路。其中，S100蛋白可与多种靶蛋白相互作用，参与调控细胞增殖、分化、凋亡、Ca²⁺稳态、能量代谢、炎症及细胞迁移侵袭等生物学过程。S100A6是S100钙结合蛋白家族的重要成员，已被证实参与多种肿瘤进展。胰腺导管腺

癌细胞

中S100A6表达升高，且该蛋白在细胞核内高表达与患者不良预后显著相关。S100A6可通过RAGE/NF-κB/VEGF-D通路促进

肝癌

细胞侵袭与迁移；在

甲状腺癌

中，其通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路加速细胞增殖。上述研究表明，S100A6异常高表达及核定位是肿瘤进展过程中的重要特征。

小儿早老症（HGPS）是一种罕见的致死性早衰疾病，患者平均寿命仅14.5岁，其病理过程被认为是正常衰老的加速版本。LMNA基因第1824位突变会导致前层粘连蛋白A前体合成截短型蛋白——早老蛋白，该蛋白缺失C端附近50个氨基酸残基。早老蛋白在核被膜处蓄积，造成HGPS细胞出现核形态异常、端粒缩短、外周异染色质丢失、DNA损伤等一系列病理改变。

HGPS患者皮肤成纤维细胞以及由其诱导多能

干细胞

分化而来的内皮细胞中，Ca²⁺浓度均出现升高。转录组分析结果显示，与健康人群相比，HGPS患者来源细胞的钙信号相关基因表达紊乱。此外，过表达早老蛋白的肌细胞，其钙库操纵性钙内流（SOCE）显著增强。以上证据均说明，HGPS模型中钙信号通路存在异常激活，但Ca²⁺稳态失衡在HGPS细胞及个体衰老进程中发挥的作用，目前尚不明确。

鉴于Ca²⁺稳态在多种老年病中起到关键作用，钙通道抑制剂已被广泛用于治疗

心律失常

、

高血压

、

冠心病

等疾病。米安色林（MIA）是一种四环类抗抑郁药，MIA可拮抗5-羟色胺（5-HT）受体与

肾上腺素

能受体，抑制5-HT重摄取，提升突触间隙内5-HT浓度。同时，MIA通过作用于IP3Rs降低细胞内Ca²⁺水平，减少内质网（ER）向细胞质释放Ca²⁺。另有研究发现，MIA可通过调控SER-45-羟色胺受体与SER-3章鱼胺受体，延长秀丽隐杆线虫的寿命。但MIA能否通过恢复Ca²⁺稳态延缓哺乳动物衰老，仍有待验证。

图形摘要（图源自

Nature Communications

）

本研究发现，在HGPS早衰模型与自然衰老过程中，Ca²⁺稳态失衡会促使钙结合蛋白S100A6在细胞质内蓄积。进一步研究证实，S100A6定位于细胞质后，可降解PARP1，进而介导DNA损伤与衰老相关分泌表型（SASP）。重要的是，MIA能够修复受损的Ca²⁺稳态，缓解持续性细胞衰老与老年相关病症，同时延长LmnaG609G/G609G早衰小鼠和自然衰老小鼠的寿命。该研究结果提示，MIA具备重定位用于抗衰老治疗的潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74021-z