Adv Sci：四川大学刘运强/杨元发现三阴性乳腺癌转移新靶点

PI3K/AKT通路异常过度激活是转移性三阴性

乳腺癌

（TNBC）的典型特征，但在PTEN野生型TNBC中，该通路的激活机制尚不明确。

2026年6月4日，四川大学刘运强、杨元共同通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“TSPYL5 Promotes Triple-Negative Breast Cancer Metastasis by Antagonizing USP10-Mediated PTEN Stabilization to Unleash a ZEB1-Dependent EMT Program”

的研究论文。本研究通过无偏

生物信息学

筛选，鉴定出排名首位的转移相关基因——睾丸特异性Y样蛋白5（TSPYL5），其是解开这一矛盾现象的核心调控因子。临床数据显示，TSPYL5扩增与高表达可有效提示

肿瘤转移

进展及不良预后。高分辨率单细胞及空间转录组分析表明，TSPYL5可标记一类具有

干细胞

样特征、基因组不稳定且高转移潜能的

恶性肿瘤

亚群。功能实验证实，TSPYL5能够促使原位肿瘤发生自发性多处转移，且是

肿瘤细胞

进入

血管

后定植存活的必需分子；实验组60%的动物最终出现明显

肝转移

，而对照组无此表型。

机制层面，TSPYL5可结合并隔离去泛素化酶USP10，阻碍USP10对抑癌基因PTEN的稳定作用。TSPYL5与USP10的相互作用会介导PTEN经蛋白酶体途径降解，使野生型PTEN丧失功能，进而造成PI3K/AKT通路持续过度激活，并启动由ZEB1主导的肿瘤转移程序。本研究完整阐明了TSPYL5-USP10-PTEN信号轴，为TNBC中抑癌基因翻译后失活机制提供了全新理论。本研究证实TSPYL5可作为判断PI3K通路依赖性的生物标志物，同时证明TSPYL5与USP10的结合界面具备成药潜力，可作为治疗靶点恢复PTEN功能，用于转移性TNBC的干预。

乳腺癌（BRCA）是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，远处转移是其致死的主要原因。相当一部分早期患者在初始治疗数年后，最终仍会复发并发展为不可治愈的转移性肿瘤。播散性肿瘤细胞可长期处于休眠状态，随后定植于重要器官并引发器官衰竭，最终导致患者死亡，这也是临床面临的一大难题。因此，阐明调控肿瘤转移全过程的分子机制，对研发预防或根除转移灶的治疗手段至关重要。

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高，相关治疗困境尤为突出。该亚型因缺乏可靶向的激素受体与人表皮生长因子受体2（HER2），传统治疗以常规化疗为主，而化疗耐药问题普遍存在。近年来靶向药物仅能为少数特定患者带来有限获益，多数患者仍缺乏有效治疗方案，转移性TNBC患者的5年生存率约为12%。TNBC存在高度异质性，单一信号通路

靶向治疗

难以取得广谱疗效，因此寻找并阻断调控多种致癌程序、驱动肿瘤转移的核心调控因子，成为更具前景的研究方向。

异常信号传导与促转移细胞重编程是推动TNBC进展的两大核心关联生物学过程。PI3K/AKT通路是TNBC中最常发生异常激活的信号通路之一，但长期存在一个研究悖论：即便肿瘤保留该通路关键负向调控因子PTEN野生型，通路依旧会过度激活。这提示PTEN蛋白失稳等非遗传修饰机制参与其中，但目前TNBC中调控该过程的关键上游分子尚不明确。与此同时，TNBC转移依赖上皮间质转化（EMT）等细胞可塑性程序，该过程由ZEB1、SNAIL、TWIST等核心转录因子调控。但启动并维持ZEB1依赖性EMT程序的具体信号机制仍未完全阐明。是否存在共同的上游调控因子，同时调控PTEN稳定性与EMT等促转移程序，是目前亟待解答的关键问题。

图形摘要（图源自

Advanced Science

）

本研究通过对乳腺癌样本开展无偏生物信息学筛选，鉴定出睾丸特异性Y样蛋白5（TSPYL5），其是排名首位的转移相关基因，也为上述科学问题提供了统一解释。研究证实，TSPYL5可通过一条全新的信号级联反应，协同调控TNBC的致癌信号与促转移细胞重编程。机制上，TSPYL5可直接结合并拮抗去泛素化酶USP10，促使PTEN经蛋白酶体途径降解。PTEN功能缺失会造成PI3K/AKT通路持续激活，进而启动ZEB1依赖性EMT程序。综上，本研究明确TSPYL5-USP10-PTEN-AKT-ZEB1调控轴是驱动TNBC转移进展的核心通路，并证实TSPYL5是极具潜力的优先治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202520273