Cell Death & Differ：夺命的"第一波炎症"：陈乃宏/张钊/楚世峰发现脑卒中后中性粒细胞代谢开关，并找到精准阻断策略

缺血性卒中

超急性期中，中性粒细胞的活化以活性氧（ROS）爆发及随后向缺血脑区的募集为特征，但其背后的代谢驱动机制仍不清楚。

2026年5月12日，中国医学科学院北京协和医学院陈乃宏，张钊和楚世峰共同通讯在

Cell Death & Differentiation

在线发表题为

“A neutrophil-intrinsic CKLF1–PKM2 axis drives glycolytic flux for de novo DAG synthesis and pro-inflammatory ROS production”

的研究论文。该研究发现，中性粒细胞内源性的趋化因子样因子1（CKLF1）是卒中后关键的

免疫

代谢调控因子。在人类与小鼠中，CKLF1在缺血后6小时内于中性粒细胞中迅速上调。机制上，CKLF1可直接结合丙酮酸激酶M2（PKM2）的四聚体形式，增强糖酵解通量，并将代谢中间产物重新分流用于新生二酰甘油（DAG）合成。这种代谢重编程进一步促进蛋白激酶C依赖的p47-phox磷酸化以及NADPH氧化酶复合体组装，从而驱动ROS产生，并通过αMβ2整合素增强中性粒细胞的募集与黏附，形成正反馈环路。中性粒细胞特异性CKLF1基因缺失可减少中性粒细胞募集并改善功能恢复。

基于这一机制，作者开发了一种中性粒细胞靶向纳米治疗策略，利用工程化大肠杆菌W3110外膜囊泡递送一种稳定化CKLF1来源肽段（C19），以阻断CKLF1–PKM2结合。该干预抑制糖酵解驱动的ROS生成，降低中性粒细胞募集及αMβ2表达，并提供显著神经保护作用。研究揭示了CKLF1–PKM2–DAG轴在卒中中驱动代谢重编程与中性粒细胞致病性的作用，为免疫代谢治疗提供了新的靶点。

中性粒细胞是缺血性卒中后最早被募集的外周免疫细胞之一，可在损伤发生数小时内浸润脑组织。其激活的一个典型特征是快速产生活性氧（ROS），这些ROS主要来源于代谢重编程，并作为调控中性粒细胞免疫功能的关键因子。细胞内ROS可诱导氧化应激和促炎信号，上调整合素并增强中性粒细胞黏附；而细胞外ROS则可激活脑

血管

内皮细胞、破坏紧密连接并加剧血脑屏障损伤。这种双重作用使ROS成为代谢与免疫功能之间的关键枢纽。然而，在卒中超急性期中，调控中性粒细胞ROS产生的代谢机制仍不清楚。

CKLF1基因在白细胞中高表达，在卒中患者中其血清水平升高，并参与缺血后炎症反应。作为一种多效趋化因子，CKLF1可通过与CCR4/5相互作用介导趋化，并通过结合磷脂酰丝氨酸（PS）促进凋亡细胞识别。在微胶质细胞吞噬PS暴露囊泡过程中，CKLF1在细胞内化后可比细胞外更快速诱导IL-6产生，提示其在细胞内具有免疫刺激作用。相比之下，中性粒细胞内源性富集CKLF1，提示其可能具有细胞内免疫调控功能。已有研究显示，Cklf1缺失可减少

脑梗

死体积并改善卒中后

运动

功能恢复。虽然细胞外CKLF1已知可促进中性粒细胞浸润并诱导微胶质代谢重编程，但中性粒细胞内源性CKLF1是否通过代谢机制调控ROS生成仍未明确。

图1.CKLF1通过结合PKM2促进中性粒细胞募集，从而增强糖酵解驱动的DAG合成及活性氧（ROS）生成（摘自

Cell Death & Differentiation

）

丙酮酸激酶M2（PKM2）是炎症细胞激活过程中的关键代谢检查点。在中性粒细胞中，二聚体PKM2可进入细胞核并促进细胞因子表达，而四聚体PKM2则增强糖酵解通量并支持NADPH氧化酶依赖的ROS生成。尽管PKM2是一个潜在治疗靶点，但其全身性抑制在高增殖组织中存在明显脱靶风险。有趣的是，在微胶质细胞中，CKLF1可增强丙酮酸激酶活性，提示其可能在卒中背景下调控PKM2功能。然而，缺血性脑损伤后中性粒细胞中由PKM2介导的免疫代谢机制仍未被充分阐明。

本研究表明，CKLF1在中性粒细胞中可直接结合PKM2，作为一种代谢调控因子，不仅维持高效糖酵解通量，还将部分碳流重定向用于新生二酰甘油（DAG）合成。这种代谢中间产物的定向重分配，而非单纯糖酵解速率变化，是驱动NADPH氧化酶激活及ROS爆发的核心机制。基于工程化细菌外膜囊泡（OMVs）递送稳定化CKLF1来源肽段以阻断CKLF1–PKM2相互作用的中性粒细胞靶向纳米治疗策略，作者显著降低了小鼠

脑梗死

体积并改善功能恢复。这些结果揭示了一条驱动中性粒细胞介导神经炎症的新型免疫代谢轴，并提供了具有转化潜力的

靶向治疗

策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01754-1