Nature Aging封面论文：暨南大学研究团队发现阿尔茨海默病治疗新靶点——ULK1

发布时间：2026-06-22来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是一种缓慢进展的神经退行性疾病，最终会导致严重的认知功能障碍和身体自理能力丧失。在临床疾病出现之前，阿尔茨海默病患者通常会经历一个漫长的无症状阶段，在此期间，含有 β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的 tau 蛋白（p-tau）的神经原纤维缠结在神经元中逐渐积累，同时 Aβ 斑块沉积于脑实质中。

有假说认为，衰老和阿尔茨海默病大脑中的累积损伤是由某些蛋白质的过度生成以及清除功能缺陷所致，而清除功能障碍则源于包括泛素-蛋白酶体系统、未折叠蛋白反应、脑淋巴系统以及特别是自噬在内的稳态通路受损。

越来越多的证据表明，自噬功能障碍在衰老过程及阿尔茨海默病发展中发挥着重要作用，但关于衰老过程中、尤其是阿尔茨海默病期间自噬为何以及如何发生缺陷的分子机制，目前尚未完全阐明。最关键的是，缺乏来自大规模人群的实验数据。

近日，暨南大学方飛教授、陈国兵教授作为共同通讯作者（潘君平、王平洁、张剑英等为论文共同第一作者），在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究表明，年龄相关的 ULK1 蛋白水平下降会导致巨自噬和线粒体自噬功能受损，并加速阿尔茨海默病的进展，同时将 ULK1 确定为神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

该研究探索了自噬启动蛋白 ULK1 在神经退行性疾病中的作用，结果显示，ULK1 的过表达可促进自噬流，减少淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理，清除受损的线粒体，并延缓小鼠的认知功能衰退。封面图片展示了一个大脑，其中线粒体被包裹在自噬体样囊泡中，囊泡结构上附着的金色元素代表 ULK1 蛋白。

ULK1 启动巨自噬（macroautophagy）和线粒体自噬（mitophagy），这有助于神经元的生长和存活，但该通路在衰老以及阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中是如何被破坏的，目前仍不清楚。

在这项新研究中，研究团队报告了在认知未受损的 COGNORM 研究参与者（n=75）和来自 NorCog 记忆诊所队列的阿尔茨海默病患者（n=316）的血清和脑脊液中，随着年龄的增长，ULK1 水平降低。

在阿尔茨海默病（AD）小鼠中，ULK1 的过表达可刺激自噬流，减少阿尔茨海默病病理，延缓认知衰退，同时增加对 β-淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬降解，减少 tau 蛋白病，并改善线粒体质量。

从机制上来说，ULK1 的表达上调增加了自噬和 PINK1、FUNDC1 和 AMBRA1 相关的线粒体自噬；更高的自噬和线粒体自噬增加了细胞内 NAD⁺，进而通过 NAD⁺ -SIRT1 信号轴去乙酰化乙酰化的 Tau174，从而减少 tau 蛋白病。通过体外 tau 种子实验和秀丽隐杆线虫 tau 模型，研究团队验证了 ULK1 激活剂在抑制 tau 蛋白病方面的有效性。