Cell：华人学者开发新型细胞免疫疗法——CAR-GMP疗法，可体外长期扩增，对白血病和实体瘤都有效

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞将抗原特异性整合到一种可循环、扩增并持久存在的 T 细胞谱系中，从而在血液系统恶性肿瘤中实现长期缓解。然而，在实体瘤中，其疗效仍受限于迁移和滞留能力不足、免疫抑制性微环境以及在肿瘤部位积聚不充分等问题。这些挑战促使研究人员采用互补的工程化免疫细胞谱系，例如髓系细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、粒细胞等），它们的天然生物学特性更有利于进入组织并在局部发挥效应功能。

工程化巨噬细胞，例如 CAR-巨噬细胞（CAR-M），在肿瘤免疫治疗中前景广阔，但其临床应用受限于体外扩增能力差、基因可操作性低以及输注到体内后的生物分布问题。

2026 年 6 月 19 日，南加州大学应其龙教授团队（Shi Yue 为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy 的研究论文。

该研究通过基因工程改造巨噬细胞等髓系细胞的前体细胞——粒细胞-单核细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor，GMP），从而建立可长期扩增、高效基因工程化改造并能够在体内持续产生功能性髓系细胞的 GMP 平台，可开发用于癌症、感染疾病等多种疾病的细胞疗法。基于该平台的开发的新型 CAR 细胞疗法——CAR-GMP 疗法，在血液系统恶性肿瘤（白血病）和实体瘤中都展现出强大的治疗效果。

巨噬细胞（Macrophage）是极具潜力的细胞疗法候选细胞，因为它们能够进入炎症组织，吞噬靶细胞，重塑基质，并启动炎症程序以改变局部免疫环境。CAR-巨噬细胞（CAR-M）在此基础上增加了抗原特异性识别功能，将靶向吞噬与免疫调控活性相结合，并可通过抗原加工和呈递来调动宿主适应性免疫反应。临床前及早期 CAR-M 疗法转化研究表明，其具备肿瘤内浸润、特异性抗原摄取以及重塑肿瘤微环境中免疫环境的能力，支持工程化巨噬细胞成为一种有前景的髓系细胞治疗策略。然而，这些进展也凸显了终末分化的巨噬细胞存在的一些局限性，而这些局限性仅靠受体优化难以解决。

CAR-M 疗法的一个主要的实际限制是大规模应用时的生物分布和持久性。在全身系统性输注后，巨噬细胞会优先被截留在肺、肝和脾脏中，而在肿瘤部位的积累通常较少。由于输注的巨噬细胞无法建立上游的祖细胞储备库，因此其在体内的存在无法通过髓系造血得到补充。这一局限性还受到生产制造方面的制约，包括体外扩增能力有限、基因修饰效率低以及冻存后功能下降等问题，这些因素共同限制了 CAR-M 的数量、一致性和分布。这些特点表明，要实现持久的髓系细胞治疗，必须对效应细胞的上游来源进行工程化改造。在实际操作中，规模化和一致性不仅取决于生产大量细胞，更关键的是在制造过程中维持祖细胞的稳定状态，而非允许其在体外快速分化并丧失原有特性。

CAR-M 疗法的第二个限制因素是免疫协调。吞噬作用将靶标清除与抗原加工和呈递联系起来，但持久的肿瘤控制通常依赖于内源性抗原呈递细胞（APC）网络的增强作用，尤其是树突状细胞（DC），它们可将肿瘤抗原递送至引流淋巴结，并启动 T 细胞扩增。供体工程化的终末髓系细胞治疗构成一个有限的微环境，其数量、分布和持续时间均受限，因此自身难以有效放大全身性免疫反应。如果肿瘤抗原的处理仍局限于该供体来源的微环境，则治疗无法可靠地将抗原导入内源性 APC 通路，从而无法有效放大并扩展抗肿瘤 T 细胞应答。那些能够将抗原处理过程延伸至宿主 APC 通路的策略，可在自体移植中增强全身免疫，在异体移植中则尤为关键，因为在这种情况下，工程化供体细胞的直接激活受到主要组织相容性复合物（MHC）不匹配的限制。理想情况下，工程化细胞免疫疗法在抗原识别与具有三项关键能力的细胞谱系程序相结合时效果最佳：能够进入病变组织、长期存活，并将局部抗原结合转化为持久的免疫控制。

在这项最新研究中，研究团队建立了一个基于粒细胞-单核细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor，简称 GMP）的工程化髓系细胞平台。GMP 是一种寿命较短、谱系受限的祖细胞，此前尚未能作为稳定且可扩增的工程化平台加以利用。

通过这项研究，研究团队证明了通过抑制那些在体外会驱动分化并导致增殖能力丧失的内在程序，可以实现命运受限祖细胞状态的长期克隆扩增，从而挑战了长期以来认为体外持久克隆扩增仅限于干细胞群体的观点。研究团队鉴定出了一种化学定义的培养条件，能够在保持 GMP 稳定身份和完整髓系细胞分化潜能的同时，实现大规模的克隆性体外扩增。从机制上来说，该研究将髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，简称 MPO）确定为 GMP 增殖的调控因子。

扩增后的 GMP 易于进行基因工程改造，在过继转移后能够定植于造血微环境，并在体内产生大量供体来源的髓系细胞，生成具有功能的单核细胞、巨噬细胞和粒细胞，从而恢复慢性肉芽肿病（一种遗传性免疫缺陷疾病，主要特征是体内的中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞无法有效杀灭某些细菌和真菌，导致反复且严重的感染）小鼠模型的抗菌防御功能。