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数据库代谢功能障碍相关脂肪性肝病及其相关肝癌：从风险分层到治疗策略的综合进展
编者按：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其患病率在普通人群中约为30%–40%，在2型糖尿病及肥胖人群中可高达60%–70%。随着肥胖、糖尿病等代谢综合征的流行，MASLD及其进展形式—代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic Associated Steatohepatitis，MASH）正逐渐成为肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的重要病因。与传统的病毒性肝炎相关肝癌不同，MASLD相关肝癌往往发生在尚未进展至肝硬化的阶段，且具有独特的代谢紊乱和免疫微环境特征。近年来，肠道微生物组、无创纤维化评估、临床前模型以及靶向与免疫治疗的快速发展，为MASLD相关HCC的早期干预和精准治疗带来了新的希望。本文基于2026年MASLD国际相关共识及最新研究进展，系统阐述MASLD的风险分层、药物选择、疾病模型、肝癌治疗策略及肠道微生物组的临床意义。
一、疾病定义与关键概念
SLD（脂肪性肝病）：肝脏病理性脂质蓄积，包含代谢相关（MASLD）和酒精相关（ALD）两大亚型。
MASLD/MASH：代谢相关脂肪性肝病/肝炎，主要与肥胖、2型糖尿病相关。
ALD/ASH：酒精性脂肪性肝病/肝炎，由长期过量饮酒导致。
MetALD：混合型脂肪性肝病，代谢紊乱与酗酒协同作用。
HCC：肝细胞癌，占原发性肝癌的80%，是SLD最主要继发的恶性肿瘤。
二、从脂肪性肝病到肝癌的病理进展（见图1）
MASH→HCC（代谢型）
诱因：肥胖、2型糖尿病、高脂高糖饮食、久坐。
核心损伤：肝细胞内脂质蓄积→脂毒性、活性氧（ROS）产生、内质网应激→DNA损伤。
关键因素：遗传易感（PNPLA3、TM6SF2等基因突变）、肠道菌群紊乱、次级胆汁酸升高。
结局：肝细胞异常增殖→癌前病变→MASH相关HCC。
ASH→HCC（酒精型）
诱因：长期大量饮酒。
核心损伤：乙醛蓄积→脂质过氧化、DNA损伤、肝星状细胞（HSC）活化。
关键因素：遗传（ADH1B变异）、肠道屏障破坏→内毒素血症→免疫抑制。
结局：肝纤维化/肝硬化→ASH相关HCC。
图1 脂肪性肝病到肝癌的发病机制
三、免疫紊乱是癌变的核心加速剂
MASH、ASH 向肝细胞癌演进过程中各具特征又存在共性的免疫细胞互作格局，不同病因下肝脏免疫微环境呈现显著差异，但促炎与免疫抑制并存是共同特征，也是免疫治疗耐药的关键，肝癌微环境中促炎与免疫抑制细胞的分布及功能如何推动肝病恶变进展（见图2）。
MASH免疫微环境：固有免疫中TREM2⁺巨噬细胞和树突状细胞（cDCs）过度活化，释放大量促炎因子；适应性免疫中CD8⁺T细胞出现自身攻击性活化与耗竭，直接损伤肝细胞，形成促炎微环境驱动癌前病变。
ASH免疫微环境：酒精破坏肠道屏障，引起微生物易位，导致全身性免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg）富集，巨噬细胞抗原呈递功能下降，免疫监视失效，纤维化加速。
HCC肿瘤免疫微环境：CXCL10⁺巨噬细胞和CXCL13⁺CD4⁺T细胞维持肿瘤炎症和血管生成；而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Treg和耗竭型CD8⁺T细胞造成免疫逃逸。促炎与免疫抑制共存，是肿瘤进展和免疫治疗耐药的根本原因。
图2 重度脂肪性肝病的免疫图谱参与肝细胞癌的发生与进展
一、纤维化分期是预后最强预测因子
MASLD的自然病程差异极大，多数患者长期停留在单纯性脂肪变阶段，但约20%–30%的患者会进展为MASH，并进一步发展为肝纤维化、肝硬化乃至HCC。2026年MASLD相关国际共识明确指出，肝纤维化分期是MASLD长期预后（包括全因死亡率和肝脏相关事件）的最强预测因子。其中，F2–F3期（进展期纤维化）患者是需要优先干预的核心人群。Metavir纤维化分期系统将肝纤维化分为F0（无纤维化）、F1（汇管区纤维化，无间隔）、F2（少量纤维间隔，小叶结构保留）、F3（大量纤维间隔，小叶结构紊乱）和F4（肝硬化）。临床管理策略应围绕纤维化风险进行分层，而非仅依赖是否存在脂肪性肝炎。
二、两步法风险分层策略
为在基层和专科高效筛查高危患者，可使用标准化的两步法风险分层流程。
第一步：一线初筛（基层/全科医疗）
筛查对象包括2型糖尿病患者、复杂肥胖患者（BMI≥30kg/m2）以及持续性肝酶升高的患者。首选工具为FIB-4指数，该指数由年龄、AST、ALT和血小板计数四项常规指标计算得出，具有较高的阴性预测值（98%–99%），可有效排除晚期纤维化。设定阈值为FIB-4≥1.3（65岁以上患者阈值为≥2.0）提示高风险，需转诊至专科进行二线检测；FIB-4<1.3的患者可每2–3年复查一次。
第二步：二线精细分层（专科/消化科）
二线检测工具包括肝脏瞬时弹性成像（VCTE）和增强肝纤维化评分（ELF）。VCTE测定的肝硬度值（LSM）≥8.0kPa，或ELF评分>9.8，提示需进行专科评估并考虑药物治疗。ELF评分是一种直接血清纤维化标志物，通过检测透明质酸（HA）、III型前胶原氨基端肽（PIIINP）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）三项指标计算得出：
ELF=2.278+0.851×ln(HA)+0.751×ln(PIIINP)+0.394×ln(TIMP-1)。
ELF评分可对FIB-4处于灰色区域（1.3–2.67）的患者进行精细分层，采用“交通灯”分层：≤1.3为低风险，1.3–2.67为中风险，≥2.67为高风险，需立即转诊专科（见图3）。
图3 代谢功能障碍相关脂肪性肝病管理路线：从风险分层到管理措施
三、获批药物与个体化用药原则
截至2026年，已有两种药物获美国FDA及欧盟/加拿大等药品监管机构批准，用于治疗非肝硬化MASH伴F2–F3纤维化的成人患者。
Resmetirom（瑞司美替罗）——甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，2024年3月获FDA批准，成为全球首个MASH治疗药物。其通过激活肝细胞THR-β，促进脂肪酸氧化和线粒体生物发生，直接减少肝内脂肪沉积和炎症。
Semaglutide（司美格鲁肽）——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，2025年8月获FDA加速批准。其在ESSANCEIII期研究中显示，72周时62.9%的患者实现MASH缓解且纤维化未恶化，36.8%实现纤维化改善。该药物同时可显著改善体重、2型糖尿病和心血管代谢风险。
用药核心原则：
不建议初始联合治疗：目前无充足临床证据支持resmetirom+semaglutide同时启动，应优先单药治疗。
个体化选择：若患者合并2型糖尿病或肥胖，首选semaglutide；若已使用低剂量GLP-1类药物或不耐受GLP-1，则可选择resmetirom。
序贯策略：单药治疗应答不佳时，可加用另一种药物（不建议停用semaglutide的代谢获益药物），即semaglutide保留并联合resmetirom。
四、疗效监测与临床决策
监测时间节点：resmetirom治疗48周后评估疗效；semaglutide治疗72周后评估（见图4）。
疗效判定阈值：
治疗有效：VCTE肝硬度下降≥30%，或ELF评分下降≥0.5分。
疾病进展：VCTE肝硬度升高≥30%，或ELF评分升高≥0.5分，需由第二种无创检测确认。
后续干预：有效者继续原方案；进展者若使用resmetirom则应停药换药，若使用semaglutide则保留该药并加用resmetirom；稳定无应答者可根据个体情况选择继续、换药或联合治疗。
图4 司美格鲁肽/瑞司美替罗治疗中风险分层、治疗启动及疗效评估策略
五、生活方式优化是治疗基石
无论是否接受药物治疗，生活方式干预必须贯穿全程，且不可中断（见图5）。
减重目标：超重/肥胖患者需实现体重下降≥10%（逆转MASH肝损伤的核心阈值）；正常体重患者目标为下降3%–5%。
饮食模式：首选地中海饮食，严格禁止超加工食品、含糖饮料，需彻底戒酒戒烟。
运动方案：有氧运动联合抗阻训练，规律进行。目的不仅在于减重，更在于预防GLP-1类药物减重过程中约40%的肌肉流失（肌少症会加重MASLD肝损伤）。
蛋白质摄入：每日1.0–1.5g/kg体重，来源包括豆腐、瘦肉、鸡蛋、奶制品等，以保护瘦体重和基础代谢。
长期管理：拒绝短期激进节食或运动，强调可持续性。
图5 治疗期间的生活方式与饮食优化策略
代谢相关脂肪性肝炎和酒精性脂肪性肝炎正被越来越多地视为具有肝外致癌潜能的全身性疾病，二者并非单纯局限于肝脏的局部器质性病变，而是可通过全身代谢紊乱、慢性低度炎症、免疫稳态失衡、肠-肝轴紊乱等多重通路，双向推动肝脏原发癌变与全身多器官肿瘤发生，也是现阶段非病毒性肝癌发病率持续攀升的核心诱因。针对MASLD/ASH相关肝癌的药物治疗，不仅需要靶向杀伤肿瘤细胞，还需要兼顾肝脏代谢异常、免疫抑制微环境以及肠肝轴紊乱三大病理特征，下文将围绕晚期肝癌主流系统治疗药物以及前沿创新疗法展开阐述。
一、肝癌系统治疗药物
（a）免疫检查点阻断
免疫检查点抑制剂是晚期HCC的标准全身治疗方案，尤其适用于MASH/ASH相关HCC。
PD-1/PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗（anti-PD-L1）、纳武利尤单抗（anti-PD-1）、度伐利尤单抗（anti-PD-L1）。机制为阻断PD-1/PD-L1结合，恢复CD8⁺T细胞杀伤功能。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）基于IMbrave150研究成为全球一线标准。
CTLA-4抑制剂：曲美木单抗、伊匹木单抗。机制为增强抗原呈递细胞对T细胞的激活。曲美木单抗+度伐利尤单抗（HIMALAYA研究）已获批一线治疗。
双靶点联合抑制剂：瑞拉利单抗（anti-LAG-3）、Cobolimab（anti-TIM-3），同时阻断PD-1+LAG-3/TIM-3，旨在克服单药耐药。
（b）固有免疫调控
针对MASLD特有的肝脏免疫抑制微环境，研发中的药物旨在逆转免疫逃逸，增强免疫检查点抑制剂疗效。
抗TREM2/CD163抗体：将促瘤M2型巨噬细胞逆转为抗肿瘤M1型，减少IL-10、TGFβ释放。
抗CXCR2抗体：阻断中性粒细胞浸润，降低免疫抑制。
Livmoniplimab（抗GARP-TGFβ抗体）：抑制调节性T细胞的TGFβ释放。
CD16/GPC3双特异性抗体：桥接NK细胞与肝癌细胞，触发ADCC精准杀伤。
（c）细胞免疫治疗（未来精准方向）
针对标准治疗失败的难治性MASH/ASH相关HCC，细胞免疫治疗提供前沿突破。
CAR-T细胞：靶向GPC3或CLDN6，嵌合抗原受体T细胞特异性识别并裂解肝癌细胞。
TCR-T细胞：靶向甲胎蛋白（AFP），识别细胞内抗原。
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）：提取患者自身抗肿瘤T细胞，体外扩增后回输（见图6）。
图6 肝细胞癌现有及新兴系统治疗干预措施作用机制
（d）抗血管生成、激酶抑制剂与创新疗法
VEGF/VEGFR信号轴是肝癌血管生成的核心通路，同时MET、PDGFR、FGFR、RET等受体酪氨酸激酶也驱动肝癌进展（见图7）。
抗VEGF/VEGFR抗体：贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗，阻断下游PI3K-AKT、PLCγ-PKC通路。
多靶点TKI：卡博替尼、索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼。其中索拉非尼和瑞戈非尼还可抑制RAF激酶，直接阻断RAF/MEK/ERK增殖信号。这些药物常与免疫抑制剂联合用于晚期SLD相关HCC。
肠道微生物调控：益生菌、粪菌移植（FMT）重塑肠-肝轴，改善免疫微环境。
溶瘤病毒治疗：直接裂解肝癌细胞，释放肿瘤抗原，激活全身抗肿瘤免疫。
抗体药物偶联物（ADC）：靶向GPC3/CLDN6，精准递送细胞毒性载荷。
PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）：招募E3泛素连接酶，降解致癌蛋白。
图7 肝细胞癌的新型肿瘤靶向治疗方法
综上，现阶段MASLD/ASH相关肝癌的系统治疗已形成免疫、靶向、细胞治疗多维度的治疗体系，但临床治疗中仍存在免疫耐药、疗效个体差异大、远期复发率高等诸多难题。大量最新研究证实，肠-肝轴稳态失衡、肠道菌群紊乱是调控肝脏代谢异常、重塑肿瘤免疫微环境、介导治疗耐药及疾病持续进展的核心上游机制，也是连接脂肪性肝病慢性损伤与肝癌恶变的关键枢纽。因此，深入阐明肠-肝轴双向通路及肠道菌群的调控作用，对解析MASLD相关肝癌的发病机制、优化现有治疗方案、开发新型靶向干预策略具有重要临床价值。基于此，下面将进一步聚焦肠-肝轴的双向调控特征，系统阐释MASLD进展过程中肠道菌群的动态演变规律、菌群紊乱介导肝病恶变的核心致病机制，并总结现阶段靶向肠道微生物组的新型干预策略，为MASLD相关肝癌的机制研究与临床优化治疗提供参考。
二、肠-肝轴双向通路与菌群改变
肝脏通过胆道分泌初级胆汁酸、胆固醇、免疫球蛋白A（IgA）及抗菌分子进入小肠；肠道则通过门静脉将次级胆汁酸、菌群代谢物、营养物质及病原体相关分子模式（PAMPs）转运回肝脏。这一肠-肝轴的平衡是维持肝脏健康的前提，而其失衡是MASLD启动与进展的关键。
（一）随着MASLD从单纯脂肪变→MASH→肝硬化→HCC的进展，肠道菌群组成发生显著变化（见图8）：
富集菌属（促炎）：变形菌门、大肠杆菌、梭菌属、链球菌属等。
减少菌属（保护性）：厚壁菌门、真杆菌属、粪杆菌属等产短链脂肪酸的有益共生菌。
特定菌种动态变化：嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）在MASH阶段丰度升高，但在MASLD相关肝硬化和HCC阶段丰度降低。
图8 MASLD进展过程中的肠-肝轴和肠道微生物组的改变
（二）肠道微生物组介导的致病机制
肠道屏障受损（“肠漏”）：紧密连接蛋白（ZO1、闭合蛋白、JAM等）表达降低，肠道通透性增加，细菌及内毒素大量入肝（见图9）。
微生物代谢产物失调：
胆汁酸：次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）升高，诱导肝星状细胞衰老并分泌促癌表型（SASP），推动HCC。
色氨酸代谢：三条通路（犬尿氨酸、吲哚、5-羟色胺）失衡，IDO/犬尿氨酸通路激活加重肝脂肪变性与炎症。
短链脂肪酸（SCFAs）：功能双向，过量反而加剧肝损伤与肿瘤微环境。
慢性炎症级联：LPS等PAMPs激活肝内TLR4/NLRP3炎症通路；保护性HDL3失活，无法阻断LPS-LBP结合，放大肝脏炎症，持续推动纤维化和HCC。
图9 肠道微生物群介导的MASLD机制
（三）肠道菌群组成与临床预后的关联
相关研究基于主坐标分析（PCO）的聚类分析显示：健康对照组肠道菌群高度聚集，而肝硬化患者菌群显著分散，与健康组完全分离。住院失代偿期肝硬化患者的菌群组成比门诊代偿期患者更远离健康状态（见图10）。
图10 各组间微生物组的PCO分析
校正MELD评分及用药情况等因素后，感染可独立加剧肝硬化患者的菌群紊乱（见图11）。
图11 队列研究中微生物组群中PCO分析
30天内发生器官衰竭或死亡的肝硬化患者，其肠道菌群紊乱程度显著重于无不良结局者。这些结果提示肠道菌群紊乱越严重，肝硬化患者短期预后越差（见图12）。
图12 对30天内预后不佳的患者的PCO分析
（四）靶向微生物组的干预策略
肠道菌群紊乱、肠屏障损伤及菌群代谢失衡是驱动MASLD进展、加重肝纤维化、促进HCC恶变，且介导肝癌治疗耐药的重要上游机制。靶向肠道微生物组、重塑肠-肝轴稳态，可从源头阻断“菌群失调-慢性炎症-肝损伤-肿瘤进展”的恶性循环，是MASLD及相关HCC安全可行的新型辅助干预方向。现有临床前研究与初步临床证据表明，多种微生态靶向干预手段可有效优化肠道微生态、修复肠屏障、改善肝脏免疫代谢微环境，为疾病全程防控与综合治疗提供新策略，各类主流干预方式的核心作用如下：
粪便微生物群移植（FMT）：通过移植健康供体肠道菌群，整体纠正患者菌群失衡，修复肠道屏障、减少内毒素及有害代谢产物入肝，有效减轻肝脏慢性炎症与脂毒性损伤，延缓纤维化进展，改善肝脏促癌微环境。
益生菌与工程化益生菌：常规益生菌可抑制肠道致病菌增殖、调节微生态平衡；改造型工程菌可靶向修复肠屏障、抑制肝脏炎症通路，精准改善MASLD特征性代谢与菌群紊乱。
益生元与后生元：益生元可滋养肠道有益菌，促进保护性代谢产物生成；后生元凭借高稳定性，可直接发挥抗炎、调节脂代谢、修复肠屏障的作用，适配各类MASLD患者的长期调理。
靶向抗菌药物：采用肠道非吸收性抗菌、抗真菌药物，精准清除促炎致病菌，减少内毒素生成，阻断肝脏慢性炎症级联反应，延缓肝病恶变进程。
微生物衍生代谢物干预：通过调控或补充胆汁酸、短链脂肪酸等核心菌群代谢物，纠正代谢紊乱，修复肠-肝轴稳态，抑制肝脏炎症与肿瘤微环境形成。
特异性噬菌体疗法：精准裂解肺炎克雷伯菌等促癌致病菌，在清除有害菌群的同时保留有益共生菌，精准度高、耐药风险低，是靶向调控肠道微生态的前沿手段（见图13）。
图 13 肠道微生物组靶向干预策略概览（包括益生菌与工程菌、抗菌药物、粪菌移植、微生物代谢产物、噬菌体及益生元 / 后生元六大类干预手段）
随着全球代谢性疾病高发，MASLD已取代病毒性肝炎，成为慢性肝病及肝细胞癌的首要致病因素。相较于传统病毒性肝癌，MASLD、MASH、ASH相关肝癌具备非肝硬化期即可癌变、免疫代谢微环境特殊、存在肝外致癌风险等特征，给临床诊疗带来极大挑战。本文基于2026年MASLD全球共识及前沿研究，系统综述了脂肪性肝病恶变机制、标准化风险分层方案、中西医干预策略及肝癌多维度治疗体系，重点阐明肠-肝轴与肠道菌群在疾病进展中的核心调控作用，构建了从机制探究、高危筛查、分层干预到精准治疗的完整理论体系。机制层面，MASH与ASH分别通过脂毒性、酒精毒性诱发氧化应激与DNA损伤，结合肝脏促炎与免疫抑制并存的紊乱微环境，加速肝病恶变并介导治疗耐药。临床筛查方面，肝纤维化分期是MASLD预后的核心预测指标，依托FIB-4联合VCTE、ELF的两步分层法，可精准识别F2–F3期高危患者，实现早期精准干预。
临床干预上，Resmetirom与Semaglutide的获批填补了非肝硬化MASH合并进展期纤维化的药物治疗空白，结合减重调控、地中海饮食、规律运动等全程生活方式干预，形成了规范化的MASLD慢病管理模式。针对晚期MASLD相关肝癌，目前已建立以免疫检查点抑制剂为核心，联合抗血管生成药物、多靶点激酶抑制剂、固有免疫调控及细胞免疫、ADC、PROTACs等前沿疗法的综合治疗体系，有效改善了晚期患者预后。机制研究证实，肠-肝轴失衡是驱动MASLD进展、诱发肝癌、介导治疗耐药的关键上游因素。疾病进展过程中肠道菌群紊乱、肠屏障受损、有害代谢产物蓄积，持续激活肝脏慢性炎症与纤维化通路，且菌群紊乱程度与肝硬化患者感染风险、短期不良预后密切相关。粪便微生物移植、益生菌调控、噬菌体靶向干预等微生态疗法，可有效重塑肠-肝轴稳态，为MASLD及相关肝癌的辅助治疗、逆转耐药提供了新型干预方向。
目前MASLD相关肝癌的诊疗仍存在诸多短板：各类脂肪性肝病癌变的特异性机制、肝癌免疫耐药的个体化机制尚未完全阐明，临床药物存在适用范围有限、部分患者应答不佳、远期复发率高等问题，菌群靶向干预也缺乏大样本长期循证支撑。未来研究需依托多组学技术解析疾病分子与免疫分型，优化疾病模型，通过临床试验探索靶向、免疫、菌群联合的最优治疗方案。同时深度挖掘肠道菌群及其代谢物的预警与预后价值，将微生态监测和肠-肝轴调控纳入MASLD全程管理体系，最终实现MASLD相关肝癌的早期预警、精准干预、延缓进展、降低复发的全周期防控目标。
作者简介
耿晓颖
天津二七二医院 主管药师
消化专科临床药师
作者简介
谢栋
天津医科大学总医院副主任药师
中国药学会科学传播专委会青年委员，中国老年保健协会诊疗技术创新与消化康复分会常务委员，中国医促会健康保障研究分会委员，中国医药装备协会应用评价分会委员，天津市精准医疗学会精准药学专委会副主任委员，天津市中西医结合学会生物样本与数据资源专委会委员，天津市健康促进与教育协会全科医学专委会委员，天津市医疗健康学会临床药学专委会委员，天津市药学会药学服务专委会青年委员，天津市中西医结合学会智慧医疗专委会青年委员，北京转化医学学会药学产业创新与转化分会常务委员。
授权专利4项，主编专著3部和参编7部，参编标准、指南和共识等7项。天津药学、临床诊断与治疗、医学参考报等期刊编委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技术进展、检验医学与临床、新医学等期刊青年编委；Frontiers in Pharmacology、World Journal of Gastroenterology、中国比较医学、中国细胞生物学学报等期刊审稿人。
