Cell：魏育蕾/于乐谦合作解析胚内/胚外细胞互作，实现胚盘重建，体外重现人类原条发生

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在人类胚胎发育的最初两周内，胚胎依次分化出滋养层细胞、原始内胚层细胞、羊膜细胞、和胚外中胚层细胞——这些均属于胚外组织，即不会留存于分娩后胎儿体内的细胞类型。而真正构成胎儿本体的胚胎组织，其进一步特化与发育，要等到上述胚外组织完全建成并确立彼此间的空间结构之后，才正式启动。直至第 3 周，原条（Primitive Streak，PS）结构开始形成，原肠运动才正式开始。

然而，对于这些胚外组织究竟如何调控胚胎发育，科学界至今所知甚少。更关键的是，鉴于这一阶段的高度特殊性，围绕人类胚盘形成、原条发生的诱导信号与空间组织规律，以及胚外组织在早期发育中对胚胎命运的调控作用，一系列根本性问题长期悬而未决，亟待深入探究。

2026 年 6 月 24 日，基于胚外谱系与胚胎互作研究系统，中国农业大学魏育蕾团队与中国科学院动物研究所于乐谦团队合作（沈巧艳、张鑫、陈乃馨、闫晓迪、任泓安为论文共同第一作者），在 Cell 期刊发表了题为：Reconstituting human primitive streak formation through extra-embryonic cell coordination 的研究论文。

该研究基于团队 2023 年建立的多谱系互作研究范式，将关注发育时间后延，引入了原肠运动时期相关胚胎外谱系，系统解析了羊膜样细胞、滋养层干细胞和胚外中胚层干细胞在原条样结构形成过程中的多谱系互作与调控，并进一步结合微工程学手段，构建了 Disc-Gastruloid（胚盘样类原肠模型），在体外重现人类原条样结构的有序发生过程，为研究胚胎植入后胚盘形成和胚外-胚内细胞互作提供了全新方法。

生命早期发育并非由胚胎细胞独立完成，胚外组织不可或缺。人类胚胎植入前后，滋养层、羊膜、胚外中胚层等胚外组织相继出现，并与胚内上胚层细胞共同构成植入后早期胚胎结构。越来越多证据提示，胚外组织不仅提供结构和营养支持，还可能通过细胞间信号交流参与调控胚胎细胞命运决定与空间组织建立。然而，现有整合型干细胞胚胎模型多依赖细胞自发聚集和分化，谱系混杂，难以精确界定并解析多种细胞在原条形成中的特异性作用。为此，研究团队首次纯化原肠时期三类胚外谱系细胞，并系统评估不同胚外谱系对原条发生的作用。

Disc-Gastruloid 模型示意图：重构胚内/胚外空间互作，模拟原条样结构形成

关键发现：三类胚外细胞时序/空间协同调控原肠运动

TBXT 编码 T/Brachyury 转录因子，是原条、原结、脊索、早期中胚层特异性核心标志物，其时空表达严格同步于原条起始、延伸、细胞内迁全过程，二者协同调控原肠运动与体轴建成。三类胚外细胞（AMLC、TSC、ExMSC) 从分化启动、分化抑制、迁移定向三个独立环节分工调控 T⁺ 原条样细胞的产生与行为，共同协调人着床后原肠期胚胎微环境调控网络。

1、类羊膜细胞（AMLC）：原条分化的起始诱导者（上游启动环节）

类羊膜细胞（AMLC）： 能够诱导胚胎干细胞（ESC）产生原肠运动特征 T⁺ 细胞。AMLC 共培养条件下 ESC 中出现明显 T⁺ 细胞群，并伴随 TBXT、MIXL1 等原肠运动相关基因表达。

2、滋养层干细胞（TSC）：原条分化的强抑制屏障（负向稳态调控）

滋养层干细胞（TSC）：对原肠运动特征的 T⁺ 细胞产生表现出抑制作用。即使在启动原肠发生的条件下，比如加入 WNT 通路激活剂 CHIR99021（CHIR），仍呈 T⁺ 显著抑制现象，并促使更多细胞维持未分化状态。

3、胚外中胚层细胞（ExMSC）：原条细胞的迁移导向者（下游运动调控）

胚外中胚层细胞（ExMCC），该研究发现，ExMSC 在胚胎发育过程中主要发挥迁移引导作用。研究团队基于 2024 年发表的“3D胚胎”系列论文（Cell、Nature Cell Biology、Cell Stem Cell），人类原肠期胚胎空间转录组数据，解析体内胚外中胚层分子特征，优化 ExMSC 新型稳定培养体系，建立了可长期稳定培养的胚外中胚层干细胞（ExMSC）。功能实验表明，ExMSC 本身并不直接诱导 ESC 表达 T，却能定向吸引已进入 T⁺ 及上皮-间充质转化（EMT）状态的原条样细胞迁移。

胚外细胞协同调控 ESC 原条样分化与 T⁺ 细胞迁移

胚盘重建：体外再现原条时空发生

在人类胚胎发育过程中，细胞命运的建立不仅依赖特定分子信号的精确调控，也高度受到空间位置和组织构型的影响。着床后胚胎中，胚内上胚层与羊膜、滋养层及胚外中胚层等胚外谱系共同构成复杂的时空微环境，为原条形成和原肠运动启动提供关键调控基础。

真实胚胎中，细胞命运不仅受分子信号调控，也高度依赖空间位置。基于上述关键发现中，对胚外谱系的重新构建与理解，研究团队结合 micropattern 微图案化技术、Transwell 共培养体系和生物工程策略，重构原条形成时期胚内—胚外空间关系。通过模拟胚盘物理生理状态，最终构建出能够模拟着床后胚胎空间组织特征、并包含 AMLC、TSC 与 ExMSC 的体外胚盘模型。

研究团队将该模型命名为——Disc-Gastruloid。72 小时的共培养后，Disc-Gastruloid 的胚盘样结构中逐渐出现沟槽状的类原条样区域。该区域细胞间连接减弱，并特异性表达 T/Brachyury、MIXL1 等原条及原肠运动相关标志物，提示模型中发生了类似天然胚胎原条形成过程的细胞迁移与命运转变。该模型能够动态再现原条形成过程中 EMT 启动、细胞迁移和谱系分化等关键事件。

Disc-Gastruloid 模型通过重构胚外细胞的空间与分子协同作用，在体外模拟了人类原条形成的关键过程，为研究人类早期胚胎发育生理、物理环境提供了全新的实验平台。

体外空间重构胚盘样结构并诱导类原条样形态发生

胚盘发育：头尾背腹再现，神经管再生

为了进一步探索 Disc-Gastruloid 是否具备持续发育潜能，将胚盘样结构分离并进行低吸附悬浮延长培养，研究发现，超过 80% 的 Disc-Gastruloid 能够在第 4 天自发形成伸长、不对称、弯曲且多层化的三维胚胎样结构。该结构中可观察到 SOX2⁺ 神经样细胞、SOX17⁺ 内胚层样管状结构，以及共表达 SOX2 和 T 的神经中胚层祖细胞样区域，并呈现类似早期胚胎前后轴和背腹轴的空间分布特征。部分结构前端还出现共表达 ISL1 和 cTnT 的心肌祖细胞样区域，并表现出自主节律性收缩。单细胞转录组分析显示，延长培养后的 Disc-Gastruloid 包含 14 类细胞群，其主要细胞类型与 CS9 阶段（约受精后 21 天）人类天然胚胎中的对应细胞具有较高相似性。

研究结果表明，Disc-Gastruloid 虽仍与真正胚胎存在一定差异和异常，但能够在体外进一步发育为高度类似早期人类胚胎的复杂结构，为研究原肠运动发育机制提供了重要平台。

延长培养的 Disc-Gastruloid 形成类 CS9–CS10 胚胎样轴向结构

综上，该研究通过研究胚外胚内细胞互作，进一步结合空间信息，系统揭示了三类胚外细胞在人类原条样结构形成中的分工与协同机制，充分阐明了早期发育的胚外组织在空间定位上的生理/病理学潜在意义。

中国科学院动物研究所于乐谦课题组博士、博士后（2-3名）

中国科学院动物研究所于乐谦课题组因科研发展需要，现面向海内外诚聘博士生、博士后（特别研究助理）2-3名，亟需生物信息专业（多种组学分析、虚拟模型）和生物学方向（干细胞、发育生物学、组织工程等），热忱欢迎有志于人类胚胎发育与器官再生研究的青年学者加入！

研究方向：

课题组围绕三个紧密关联的方向开展前沿探索：

方向一：干细胞 + 人工胚胎——利用各类干细胞构建人工胚胎模型，实现胚胎长时程体外培养，探索人类胚胎“发育黑箱”。（代表性成果：Cell 2025、Nature 2021、Cell Stem Cell 2025b 等）；

方向二：通过空间转录组、蛋白组等多组学数据，建立3D数字胚胎，多维度揭示人类早期器官发育形成规律。（代表性成果：Cell 2024、Cell Stem Cell 2025a、Nature Cell Biology 2026 等）；

方向三：结合前沿组织工程技术，体外构建发育环境，实现人类功能器官体外构建，用于再生医学。（代表性成果：Cell 2026 等）

课题组网站：http://sklorr.ioz.ac.cn/kydw/yjtd/yuleqian/cy/

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