告别“试错法”——AI如何为药物制剂开发按下“加速键”？

发布时间：2026-06-25来源：药事纵横

在药物制剂开发中，科学家们常常面临一个令人头疼的困境：一个看似简单的口服片剂，可能涉及数万种配方组合；而复杂的脂质纳米粒（LNP）系统，潜在配方数量甚至超过5600万种。面对如此浩瀚的设计空间，传统的“一次一因子”或设计实验（DoE）方法已力不从心。如何高效地在这片“汪洋”中找到最优解？2026年5月，伦敦大学学院（UCL）药学院团队在Advanced Drug Delivery Reviews上发表的重磅综述给出了答案—机器学习（ML）引导的优化工作流，从根本上重塑制剂研发模式。以下为文章内容总结，希望给同行一些启发。

一、传统方法的“天花板”：为什么我们需要ML？

制剂优化的本质是一个多维度、非线性的数学问题。以LNP系统为例，仅考虑4种脂质成分的比例（每种10个水平）、3种溶剂、3种缓冲液和4个工艺参数（各5个水平），组合数就高达104×3×3×54=5625万种。传统的实验设计通常只能探索几十到几百个样本，犹如“大海捞针”。

更棘手的是，制剂性能与输入变量之间往往不是简单的线性关系。稍微调整一下PEG-脂质的比例，粒径和分散度可能发生剧变；增加载药量可能提升疗效，稳定性却出了问题。这种“按下葫芦浮起瓢”的多目标权衡，让依赖经验和直觉的传统开发模式逐渐触及“天花板”。

二、核心工作流解析：ML如何“聪明”地指导实验？

ML引导的优化并非用计算机取代实验室，而是构建一个“建模-预测-验证-更新”的智能循环。其核心由两个部分构成：

代理模型（SurrogateModel）：充当“计算替身”研究人员首先利用已有的实验数据（通常是几十到几百个样本），训练一个机器学习模型（如随机森林、高斯过程）。这个模型能够快速预测“未经验证”的配方的性能（如释放速率、粒径），且每次预测都会附带一个置信区间（不确定性估计）。换句话说，模型不仅告诉你“这个配方可能很好”，还告诉你“我对自己这个判断有多大把握”。
贝叶斯优化（BayesianOptimization,BO）：充当“决策大脑”这是整个工作流的“灵魂”。BO通过一个巧妙的采集函数（AcquisitionFunction）来平衡两种需求：开发（Exploitation）—去验证模型认为“性能最好”的配方；探索（Exploration）—去验证模型“最不确定”的配方（这些区域可能藏着意想不到的惊喜）。

这个循环可以概括为三步：拟合模型→用采集函数选出最有价值的候选配方→进行实验→将新数据喂给模型并更新。每完成一轮，模型对设计空间的认知就加深一层，推荐的配方也越来越接近全局最优。

三、案例直击

理论上的优势需要在实践中检验。UCL的综述详细梳理了不同剂型中的应用案例，以下是几个极具代表性的突破：

案例1：口崩片—10次实验VS DoE 25次口崩片需要在“快速崩解”和“高抗张强度”之间找到精妙平衡。日本学者Sano等人分别用DoE和贝叶斯优化进行对比。结果显示，DoE需要25次实验才找到最优配方，而贝叶斯优化仅用10次实验就达到了同等甚至更优的性能。这意味着开发周期直接缩短了60%。

案例2：外用凝胶—4次实验锁定最优渗透率对于布洛芬凝胶，皮肤渗透率是核心指标，但24小时的通透实验耗时耗力。Zhang等人构建了高斯过程代理模型，并采用贝叶斯优化指导实验。令人惊叹的是，系统仅用4次实验就找到了最大化药物皮肤通量的最优配方。而传统响应曲面法则需要数十次实验才能达到类似效果。

案例3：生物药—33次实验搞定双重难题抗体药物浓度高时易聚集、黏度大，这是生物制剂开发的“世纪难题”。Narayanan团队将多目标贝叶斯优化（MOBO）引入抗体处方开发。他们的目标有两个：最大化单体含量（代表稳定性）和最小化聚集倾向。结果，MOBO在33次实验内就绘制出了Pareto前沿即最优权衡边界，而DoE若要达到同等的探索深度，预估需要145次实验。

案例4：LNP—AI推荐全新可电离脂质LNP是mRNA疫苗的核心载体，其可电离脂质结构决定了递送效率。Li和Wang等团队分别利用ML模型，从几百个脂质结构中学习构效关系，然后预测并实验验证了多种此前从未被报道的新型脂质结构。更前沿的是Xu等人开发的AGILE平台，利用深度学习将这一过程进一步加速。这标志着AI已从“优化现有配方”进化到“创造全新材料”。

四、未来已来：当实验室拥有“大脑”

如果说贝叶斯优化是给实验设计装上了“导航仪”，那么自驱动实验室（Self-Driving Lab, SDL）则是给整个实验室装上了“自动驾驶系统”。在SDL中，BO算法不仅是“大脑”负责决策，自动化液体处理工作站和机器人则充当“双手”负责执行。2025年的预印本报道了名为“LUMI-Lab”的系统，它将AI设计的可电离脂质库、自动化合成、LNP制备、细胞转染和活性检测无缝整合，仅凭自主运行就在数天内完成了1700种LNP的筛选，并发现了优于临床对照的新配方。制剂研究的日常里，大量时间花在了重复性的制备、检测、数据处理上。自驱动实验室的切入点不在于取代研究者的判断，而在于把实验执行和方案筛选这些有明确规则可循的环节交给机器，让人的精力集中在更上游的问题定义和更下游的结果解读上。

感悟

读完这篇综述，最大的感受是：制剂开发终于可以少走一些弯路了。以前做处方筛选，很多时候是在用蛮力试错，心里清楚还有更好的组合，但实在没精力试下去。UCL团队讲的这套方法核心就是让算法帮我们判断下一步该试什么，而不是凭经验瞎蒙。代理模型本质上就是把每一次实验的经验沉淀下来，让后续决策站在前面的肩膀上，而不是每次都从零开始。或许这就是从靠经验到靠数据之间最实在的一步。对于制药行业而言，积极拥抱这场变革，或许就成为赢得未来的关键。

了解详情参见文献：

ROS H,CHAN N,COOK MT, etal. Artificial intelligence and machine learning guided optimization in drug delivery[J].Advanced Drug Delivery Reviews,2026,232:115781.

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