官答：口服固体制剂药学变更溶出曲线研究要点

Q1：口服固体制剂注册标准中无“溶出度”检查项，申报变更原料药供应商或生产场地时，是否可以不对溶出曲线进行研究。

A1：不可以，溶出曲线是评估口服固体制剂变更前后质量是否一致的关键指标，需要对其进行充分的对比研究。根据2022年发布的“《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答”的相关要求，对于有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，需进行相应的研究，拟定合理的检测方法。

除了陕西外，海南也给出一致的官方答复

海南（2025年）

明确回复“不可以”。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更原料药供应商属于中等变更事项。如品种质量标准过低，未包含溶出度检查，建议重新建立溶出度检查方法，并进行方法学验证，对变更前后的制剂开展溶出曲线的对比研究，确保变更前后制剂质量保持一致。

Q２：进行哪些药学变更，需要对溶出曲线进行考察？

A2：2021年2月发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中，规定口服固体制剂的多种药学变更情形均需进行变更前后样品的溶出曲线对比研究。如变更制剂处方中的辅料的重大变更、中等变更及部分微小变更；变更生产工艺的重大变更、中等变更；变更生产地址；变更生产批量；变更制剂所用原料药的供应商；增加规格等。

其他地区官答情况：

云南（2026年）

明确指出，口服固体制剂的多种药学变更情形均需进行变更前后样品的溶出曲线对比研究。具体包括：变更制剂处方中的辅料、变更生产工艺、变更生产地址、变更生产批量、变更制剂所用原料药的供应商等。

广东（2025年）

在解答中明确，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更制剂生产场地应证明变更前后样品的溶出曲线保持一致。

安徽（2024年）

针对BCS2类/BCS4类/治疗窗窄/高变异性药物的口服固体制剂，在拟增加（或变更）生产企业时，应严格按照相关指导原则开展变更前后体外溶出情况对比研究，充分证明变更前后质量的一致性。

Q3：普通口服固体制剂进行溶出曲线研究时，应注意哪些方面？

A3：溶出曲线请参考2022年11月发布的“《以上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答”进行研究，重点关注以下几点：

1.研究样品

建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。

2.溶出介质选择

建议至少在0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液中进行研究。如标准介质与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。

3.溶出试验参数选择

建议采用篮法，转速为每分钟100转，或桨法，转速为每分钟50转。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速。

溶出介质的体积采用900ml或更少（建议使用注册标准所选择的体积），溶出介质的温度为37±0.5℃，每次溶出曲线测定应使用至少12个制剂单位。

4.取样点选择

应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两条曲线的取样点应相同。建议根据产品特性选择取样点，如在5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台（溶出平台是指连续三个时间点任意两点之间溶出量相差不超过5%）。

15分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过10分钟。

5.溶出曲线的相似性

应采用所有的取样点数据进行计算，不得挑选数据。当采用非模型依赖的相似因子法计算相似性时，两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。第一个取样点的溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10%，若相对标准偏差不符合要求，可考虑采用非模型依赖多变量置信区间法、f2 bootstrap法、模型依赖法等方法计算相似性。

当受试制剂和参比制剂在15分钟溶出量均≥85%时，可认为两者溶出相似，无需进行f2的比较。

Q4：缓控释制剂及肠溶制剂进行溶出曲线研究时与普通口服固体制剂有哪些不同，应注意哪些方面？

A4：对于缓控释制剂，建议根据产品特性选择适宜的取样点，如在1、2、4小时取样，4小时后每间隔2小时取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台。

肠溶制剂的溶出介质、取样点选择与普通口服固体制剂不同，建议先在0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸中考察2小时，然后再在pH6.8缓冲液中考察药物释放情况。另外，还建议考察在pH4.5介质中的释放情况。如标准介质与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。

在0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸中考察2小时，在缓冲液中5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台。

除取样点和肠溶制剂的溶出介质外，其余关注点与普通口服固体制剂溶出曲线研究及相似性评价方法相同。