Cell颠覆性发现：“僵尸细胞”在大脑发育中发挥重要作用——支持大脑屏障形成和稳态维持

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人体最重要的保护机制之一是大脑屏障系统，包括血脑屏障和血脑脊液屏障。这些屏障由高度特化的细胞构成，能够允许必需的营养物质进入，同时阻挡血液中可能循环的有害毒素和病原体。科学家们早已了解这些屏障的功能，但对其在发育过程中如何形成却知之甚少。

近日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Persistent and transient senescent cells contribute to brain-barrier development 的研究论文。

该研究发现，与衰老和疾病密切相关的衰老细胞（Senescent Cell），在发育过程中，实际上有助于构建和维持大脑屏障系统。该研究揭示了衰老细胞在发育中的大脑中具有意想不到的重要作用——支持大脑屏障的形成和稳态维持。这些发现挑战了“持续性衰老仅与病理相关”的传统认知，提示在某些生理过程中，长期存在的衰老细胞也可能具有建设性功能。

传统上，衰老细胞（Senescent Cell）也被称为“僵尸细胞”，因为它们并未完全死亡，但不再分裂。随着年龄增长，衰老细胞会不断积累，并与组织功能障碍、慢性炎症和认知衰退相关联，因此成为治疗年龄相关疾病及延缓衰老的理想靶点。

然而，近年来的研究表明，衰老细胞并非只与衰老和疾病相关。在发育中的小鼠胚胎中会短暂出现一些衰老细胞，它们在肢体和肾脏的发育过程中发挥作用。还有研究发现，衰老细胞在伤口愈合过程中具有短暂作用。这些发现表明，衰老细胞在某些情况下可能有益。这促使研究人员提出一种新观点——当衰老细胞短暂存在时，它可能有益；而当其持续存在时，则可能带来危害。

血脑屏障和血脑脊液屏障的建立，需要多种细胞类型之间的精确协调，以保护和滋养大脑。

在这项最新研究中，研究团队对发育中的小鼠大脑进行了研究，他们发现，在两个关键大脑屏障系统——血脑屏障和血脑脊液屏障——形成的不同阶段，都会出现衰老细胞。这些衰老相关状态出现在大脑发育过程中特定的屏障细胞类型和精确的时间点上，表明它们可能在构建大脑保护屏障方面发挥着特殊作用。

研究团队通过单细胞 RNA 测序、成像技术和遗传谱系追踪等实验，发现在大脑发育过程中有三种细胞类型会进入衰老状态：血管内皮细胞、大脑驻留巨噬细胞和脉络丛上皮细胞。这些细胞以不同方式参与了大脑保护屏障的形成。在内皮细胞和巨噬细胞中，衰老似乎有助于协调血管的模式形成以及血脑屏障的建立；而在产生脑脊液并构成血脑脊液屏障的脉络丛中，衰老则似乎支持屏障的发育与功能。

研究团队进一步发现，在形成血脑屏障的胚胎血管生长和重塑过程中，衰老的血管内皮细胞和大脑驻留巨噬细胞仅短暂出现。相比之下，脉络丛上皮细胞在发育结束后仍长期保留衰老特征，并一直存在于成年期。

研究团队表示，这是最出乎意料的发现之一，因为通常认为发育性衰老是一个短暂的过程，而这项研究发现，大脑中存在一群细胞，似乎在成年后仍能长期维持衰老相关特征。这表明了衰老在大脑中可能以多种不同形式存在，具体取决于细胞类型和发育阶段。

为了进一步验证这些衰老细胞在功能上的重要性，研究团队在胚胎发育过程中清除了这些衰老细胞，结果显示，缺乏这些衰老细胞的小鼠胚胎在血脑屏障形成和体液平衡方面出现异常，这表明衰老相关细胞对正常的大脑发育具有重要作用。

该研究的核心发现：

• 不同大脑屏障细胞谱系中出现不同的衰老状态；

• 内皮细胞和巨噬细胞会进入一种短暂的炎症性衰老状态；

• 脉络丛上皮维持一种持续的非炎症性衰老状态；

• 衰老细胞清除会改变血管模式和脑脊液稳态。

最后，研究团队表示，这项研究提示我们，衰老并非单一状态，它在不同细胞类型中表现得截然不同，并且根据衰老发生的时间和位置发挥着不同的功能。此外，这些衰老细胞并非独立运作，衰老似乎有助于不同类型的细胞协同工作，以构建并维持大脑的保护屏障。接下来，研究团队将进一步探索衰老及相关过程在大脑疾病中的作用及机制。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00581-7

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