从0到1，再到1到N：中国自主mRNA平台如何形成并演进

发布时间：2026-06-29来源：中国科学杂志社

近日，《中国科学：生命科学》在线发表复旦大学林金钟教授评述文章《中国mRNA平台技术的形成与演进：从新冠疫苗到下一代药物体系》。

文章以RQ3013、RQ3033和RQ3064三代mRNA新冠疫苗为主线，系统梳理中国自主mRNA平台从分子设计、工艺放大、临床验证到监管评价的“从0到1”，并从mRNA分子工程、递送系统工程和免疫编程三个维度，提出面向下一代药物的“从1到N”演进框架。新冠疫情证明了mRNA药物的可行性，但其能否成为广泛适用、可持续迭代的治疗平台，仍取决于递送、安全性、表达调控和产业化等关键问题的突破。

疫苗成功之后，mRNA平台还要回答什么

mRNA疫苗的成功，首先发生在一个相对适合其发挥优势的场景：肌肉注射、短程表达和快速免疫诱导。与此同时，全球公共卫生紧急需求、监管加速与产业资源高度集中，共同构成了一个特殊的历史窗口。

文章指出，疫情之后，mRNA平台的核心瓶颈并未随疫苗成功而消失。脂质纳米颗粒（LNP）在重复给药场景中的炎性反应与免疫激活，仍限制其在慢性疾病、肿瘤治疗和蛋白替代治疗中的应用边界；现有系统性递送体系仍存在显著的器官偏倚，常见肝脏富集，面向肺、神经系统、骨髓及实体瘤微环境的精准递送仍待突破；表达强度与持续时间的可调控性仍然有限；冷链依赖、制造成本，以及关键上游原辅料的知识产权与供应链约束，也持续影响mRNA药物的可及性和产业化竞争力。

因此，新冠疫情回答了“mRNA药物是否可行”的问题，但并未完全回答“mRNA能否成为一类广泛适用、可持续迭代的治疗平台”这一更深层问题。中国mRNA平台的价值，也不应仅被理解为对国际路径的简单追随。比单一产品追赶更关键的，是技术、组织与制度三个层面的能力链建设；任一环节薄弱，平台都难以真正体现快速迭代和可复制放大的优势。

从0到1：三代疫苗串起一条自主能力链

这条能力链并非由单一机构形成，而是在应对新冠变异株疫苗研发过程中逐步建立起来的协同体系。2020年底，围绕SARS-CoV-2变异株mRNA疫苗研发，复旦大学、蓝鹊生物、沃森生物和广州国家实验室等单位形成分工明确的联合攻关体系，将基础研究、工艺开发、产业转化、系统评估与监管研究整合于同一开发链条之中。

RQ3013：建立自主全链条工艺与CMC（化学、生产与质量控制）质量体系，并在Omicron远支流行背景下完成确证性Ⅲ期保护效力验证。

RQ3033：在同一平台基础上，通过免疫原性桥接实现平台内的快速代次更新。

RQ3064：正在“研审联动”机制推动的平台技术评价框架下推进上市许可申请，体现技术、组织与制度三个层面的协同趋于成熟。

在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）指导下，RQ3013系统开展多项注册临床试验，覆盖安全性、免疫原性、异源加强及确证性评价等关键环节，并成功完成确证性Ⅲ期临床试验，形成了较为完整的临床证据链。RQ3033则在既有平台和前期证据基础上，通过Ⅲ期免疫原性桥接推进迭代产品评价，并于2023年12月获得紧急使用授权。

图1 中国mRNA平台技术形成的技术层与制度层逻辑：上部为8项底层技术决策，下部为RQ3013、RQ3033和RQ3064所对应的三层证据路径（引自原文图1）。

早期关键决策，奠定整个平台的底座

文章特别还原了若干在当时具有前瞻性的关键判断。

抗原：设计于Alpha/Beta，验证于Omicron。 mRNA疫苗从抗原定型到Ⅲ期数据读出通常需要18个月以上，而SARS-CoV-2的抗原漂移以月为单位发生，这使抗原选择成为开发链条上时间成本最高、最难挽回的决策节点。团队由此转向前瞻性策略，在有限变异信息中预判免疫逃逸的趋势方向，将多个高概率逃逸位点整合进嵌合S抗原。RQ3013的抗原设计完成于2020年12月，而Omicron的出现与全球流行发生在约一年之后。临床中实际遭遇的是设计之初尚未出现的BA.5.2与BF.7远支谱系，嵌合抗原在这一背景下仍提供了具有统计学意义的相对保护效力。

修饰核苷：在N¹-甲基假尿嘧啶（m¹Ψ）的行业默认之外，选择假尿嘧啶（Ψ）。这一选择基于三方面考虑：Ψ是细胞内源mRNA上天然存在的修饰核苷，而m¹Ψ并不天然出现在哺乳动物mRNA上；m¹Ψ的核心工艺与供应链存在明确的专利壁垒，而Ψ相对开放；配合合理的序列与密码子优化，Ψ可在维持较低固有免疫激活的同时获得稳定、高水平的蛋白表达。后续研究在翻译生物学层面为这一早期判断提供了机制支持。RQ3013由此成为目前全球范围内首个以Ψ修饰为主线、并经大规模人群临床数据验证的mRNA疫苗。

工艺：在多个关键节点同时建立自主供应与放大能力。 2020至2021年间，帽子类似物、修饰核苷、纯化填料、可电离脂质和LNP混合设备等高度依赖进口，且稳定供货困难，“从0到1”在工艺层面无法简单照搬国际路径。团队早在2017年即前瞻性认识到三核苷酸加帽的平台价值，2018年完成自主合成与放大工艺研究，最终建立起天然型Cap1共转录加帽、A/G混合poly(A)尾、面向双链RNA（dsRNA）清除的纯化路径、以高流速T型混合器为核心的LNP产业化制备，以及覆盖全流程80余项指标的质量控制（QC）体系。真正建立的并非某一款疫苗的制备方法，而是一条从DNA模板到LNP成品连续、可放大、可监管的工艺链。

图2 mRNA-LNP疫苗生产工艺流程与质量控制体系：覆盖质粒制备、mRNA原液生产、LNP制剂及成品制备三个阶段（引自原文图2）。

研审联动：建立平台化迭代的评价路径

一款产品的临床成功并不等同于平台的建立。平台化的本质，是在核心技术要素稳定的前提下，每一次产品更新都能可靠地走通同一条开发与评价路径。

文章详细讨论了广州国家实验室与药品审评机构在“研审联动”机制下共同推动形成的平台技术评价框架。其核心是一套分级证据逻辑：第一层，同一平台已有产品经保护效力临床评价并获批上市，或取得达到预设标准的保护效力数据；第二层，完成至少一次迭代产品与初代产品的免疫原性桥接临床试验，并达到预设评价标准；第三层，在前两层证据成立且拟迭代产品未发生重大药学变更时，综合既往历代产品的药学、非临床与临床累积数据，评估后续迭代是否仍需开展完整的上市前临床试验。

评价重点由“为每一代产品独立建立全部证据”，转向“验证平台内更新是否仍处于可预测边界之内”，与流感疫苗在快速迭代场景下的监管逻辑趋同。这一框架建立的是基于平台成熟度、可预测性与受控更新的通用评价方法学，其逻辑可延伸至重组蛋白、病毒载体、核酸类与灭活疫苗等其他平台。

RQ3064作为面向新变异株的进一步迭代产品，正在RQ3013保护效力数据和RQ3033免疫桥接结果所形成的证据基础上，按照平台技术评价思路有序推进相关工作。其意义不仅在于抗原更新，也在于进一步检验平台内快速迭代、工艺复用与评价衔接的可行性。

从1到N：mRNA药物的三维可编程化

完成“从0到1”之后，文章把目光投向更复杂的治疗场景，提出mRNA平台的下一阶段不再是单一参数优化，而是mRNA分子工程、递送系统工程与免疫编程三条主线的共同进化。前两条主线分别按1.0至5.0进行能力分层，免疫编程则作为独立维度，讨论不同应用场景下免疫激活、免疫静默和免疫耐受的按需配置。

需要强调的是，这一分层是一张能力路线图，并不意味着所有阶段均已实现：mRNA 1.0已经临床验证，2.0正在形成，3.0出现关键突破，4.0和5.0仍主要属于前瞻方向；递送1.0至2.0已成为现实，3.0正在快速展开，4.0至5.0仍处于愿景阶段。

mRNA分子工程：从瞬时表达走向可控长效表达。1.0是已临床验证的线性修饰mRNA；2.0在不改变基本骨架的前提下提升翻译效率、降低非特异免疫激活；3.0借助类环状RNA、稳定性元件与核糖体招募元件等延长表达窗口。体内CAR-T等应用同时依赖mRNA 3.0层面的可控表达窗口与递送3.0层面的细胞类型精准靶向；4.0追求细胞选择性和条件性表达；5.0则指向数周乃至月级的可控长期表达。

递送系统工程：从标准LNP走向可成药化递送。其演进方向包括提升安全性、稳定性和可及性，实现器官与细胞类型靶向，满足重复给药所需的免疫沉默，并最终探索全组织精准靶向与跨血脑屏障等生理屏障递送。

免疫编程：让mRNA-LNP本身的免疫学特征成为可设计的独立维度。在预防性疫苗场景中，可按需调节免疫应答方向；在治疗性疫苗、细胞治疗和长期重复给药场景中，则需要逐步降低非特异炎症与固有佐剂性，并在特定适应证中进一步发展免疫耐受性载体。

文章同时提醒，免疫特征可以被工程化设计，并不意味着其临床表现已能被现有模型充分预测。缺少具有临床相关性的评价模型，正在成为mRNA平台从经验优化走向可持续成药体系的核心瓶颈之一。

图3 mRNA分子工程、递送系统工程与免疫编程的协同演进：实心节点代表已实现或近期可实现能力，虚线节点代表未来发展方向（引自原文图3）。

结语

从RQ3013到RQ3064的连续推进表明，在抗原快速漂移、关键原辅料受限、监管路径仍在完善的多重约束下，中国mRNA技术已初步建立起覆盖分子设计、工艺转化、临床开发与监管协同的自主能力链。可复用的不只是某项工艺细节，更是技术、组织与制度三方面同时形成的协同能力。

以RQ3013、RQ3033和RQ3064联合攻关体系为代表，中国自主mRNA平台已完成“从0到1”的关键验证，并开始迈向“从1到N”的能力扩展。下一步竞争力的关键，不只是能否快速设计新的mRNA序列，更在于能否把基础研究中关于翻译动力学、稳定性元件、UTR与帽结构、可电离脂质构效关系、内体逃逸和免疫识别等进展，及时转化为可生产、可质控、可储运、可重复给药、可临床评价的真实成药能力。唯有在基础创新、工程转化与临床需求之间形成闭环，中国mRNA技术才能从单一产品的突破，走向平台层面的持续竞争力。