司美格鲁肽在代谢相关脂肪性肝炎中的应用：实践考量与临床前景

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球慢性肝病的主要病因之一，其发病率随肥胖和2型糖尿病的流行而持续攀升。2025年8月，司美格鲁肽获得美国食品药品监督管理局加速批准用于治疗伴中度至晚期纤维化（F2–F3期）的非肝硬化性MASH，标志着该疾病治疗格局的重大变革。本文基于近期发表于《美国胃肠病学杂志》的临床实践综述，系统梳理司美格鲁肽在MASH治疗中的药理学基础、关键临床试验证据、患者筛选策略、特殊人群用药考量、疗效监测方案及未来联合治疗方向，旨在为临床医师提供可操作的实践指导框架。

一、引言

伴随全球肥胖症与2型糖尿病的持续蔓延，MASH已跃升为慢性肝病的主要病因之一，并有望在不久的将来成为肝移植的首要适应证。MASH本质上反映的是全身性代谢功能紊乱，其死亡原因以心血管疾病居首，其次为肝外恶性肿瘤，而肝脏相关事件则随着纤维化进展在死亡构成比中逐渐增加。

既往数十年间，MASH的治疗手段主要依赖饮食调整和行为干预实现体重下降，部分经筛选患者可接受减重手术。然而，2024年3月瑞美替罗和2025年8月司美格鲁肽相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于非肝硬化性MASH合并F2–F3期纤维化成人患者，两项获批均基于Ⅲ期试验在组织学终点上达到的显著疗效。由此，MASH的治疗正式迈入靶向药物时代。

二、司美格鲁肽的药理特性与MASH治疗机制

司美格鲁肽属于胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），其通过激活广泛分布于胰腺、中枢神经系统及胃肠道的GLP-1受体，发挥多重代谢调控效应。在已获批准的适应证中，该药已证实可诱导具有临床意义的体重下降、改善血糖控制并降低主要心血管不良事件风险。

在MASH治疗方面，Ⅲ期ESSENCE研究纳入伴纤维化的MASH患者，给予司美格鲁肽2.4mg每周一次皮下注射。治疗72周后，司美格鲁肽组中达到MASH缓解且纤维化不恶化者占63%，纤维化改善且MASH不恶化者占37%，而安慰剂组相应比例分别为34%和22%，组间差异均有统计学意义（P<0.001）。

值得关注的是，虽然上述获益通常归因于体重下降，但Ⅱ期中介分析提示抗纤维化效应并非完全由体重减轻所介导，药物可能直接作用于炎症和纤维化通路而产生额外疗效。这表明，GLP-1RA类药物治疗MASH可能在体重下降带来的获益之外，尚有其独特的药理价值。

三、患者筛选与纤维化评估策略

MASH的临床疑诊多基于个体存在心脏代谢危险因素，同时伴肝酶升高或影像学提示脂肪变，但需注意相当比例患者转氨酶水平正常。当前美国肝病研究学会（AASLD）及其他学术组织的指南建议，对合并医学复杂性肥胖、2型糖尿病、多项心脏代谢危险因素或有一级亲属罹患MASH肝硬化者，应系统筛查进展期纤维化。

一旦确诊代谢相关脂肪变性肝病（MASLD），纤维化评估便成为指导治疗决策的核心环节。临床实践中肝活检应用有限，故有效且可重复的无创检测（NIT）为识别F2–F3期纤维化患者提供了可操作框架——这些患者疾病进展风险最高且符合获批药物的治疗适应证。目前无创检测与肝活检之间乃至不同无创检测之间的吻合度仅达中等水平，因此临床策略建议：通过多项一致阴性结果排除低风险患者，而振动控制瞬时弹性成像（VCTE，建议重复测量取较低值以降低个体内变异）或经验证的血清生物标志物任一阳性，通常即可考虑启动治疗。

司美格鲁肽因其明确的心血管代谢获益及较低的过度治疗风险，支持采用更低的治疗启动阈值。相比之下，瑞美替罗的患者选择标准当前略有不同：虽然AASLD指南支持低至8 kPa的VCTE阈值，但专家共识倾向于至少10 kPa的截断值，以更准确地捕获F2/F3人群并减少过度治疗。临床可采取务实的差异化策略：对瑞美替罗应用较严格的阈值，而对司美格鲁肽保持相对宽松的准入门槛。

四、特殊人群的用药考量

（一）肝硬化患者

目前司美格鲁肽和瑞美替罗均未获准用于肝硬化患者。在一项小型Ⅱb期试验中，司美格鲁肽在代偿期MASH肝硬化患者中未能显示出抗纤维化疗效。尽管治疗耐受性总体良好，未出现意外不良事件，但这些结果凸显了其在肝硬化人群中获益-风险比的不确定性。主要担忧在于，快速体重下降可能加重肝硬化患者本已常见的肌少症。部分真实世界观察性研究提示接受司美格鲁肽治疗者主要肝脏不良事件（MALO）发生率较低，但此类证据仍属间接且仅具假设生成价值。目前，司美格鲁肽可出于其心血管代谢适应证用于代偿期肝硬化患者，但其改变MASH肝硬化自然病程的能力尚未被证实，有待专门结局研究加以明确。

（二）瘦型MASH及其他亚组

对于推测为F2/F3期的MASH患者，司美格鲁肽可作为一线治疗选择，尤其适用于合并2型糖尿病和/或超重/肥胖者。相比之下，瘦型MASH的循证依据十分有限——该亚组在ESSENCE试验（司美格鲁肽）和MAESTRO-NASH试验（瑞美替罗）中均代表性不足，目前尚无前瞻性研究评估任一药物在此人群中的疗效。在此背景下，治疗决策应反映患者的主要疾病表型：当肝病活动性为主要驱动因素时（如纤维化分期较高但代谢紊乱较轻者），瑞美替罗可能更适宜作为初始治疗；而当代谢危险因素占主导时，即使体质指数正常，司美格鲁肽可能更为适合。此外，对于合并酒精使用障碍的MetALD患者，司美格鲁肽亦属合理治疗选项，因其肝毒性风险低，且新近数据显示GLP-1RA可能减少酒精渴求与摄入量。

五、疗效评估与治疗监测

选定司美格鲁肽治疗后，剂量优化和耐受性管理是治疗成功的关键决定因素。ESSENCE研究所采用的2.4mg每周一次方案构成MASH治疗的循证标准；FDA同时批准1.7mg剂量用于无法耐受全量的患者，但该方案在MASH中的特异性疗效数据尚缺乏，较低剂量不应预期能达到组织学获益。实践中应采用逐步剂量递增策略（间隔不少于4周），在出现胃肠道症状时可暂时中断给药，以提升依从性并减少治疗终止。

ESSENCE研究中，司美格鲁肽组不良事件报告率为86%，安慰剂组为80%；以胃肠道事件最为常见，包括恶心（36%）、腹泻（27%）、便秘（22%）和呕吐（19%）。此类反应通常为轻至中度、一过性，主要出现在剂量滴定阶段（第4–16周）。两组严重不良事件发生率相当（约13%），因不良事件终止治疗者仅占2.6%，未发现新的或肝脏安全性信号。

ESSENCE研究中司美格鲁肽与安慰剂对比的常见不良事件

临床操作中建议：剂量上调速度不超过每4周一次，若症状持续，可在当前耐受剂量维持4–8周后再行尝试增量。同时辅以患者支持性咨询，指导少食多餐、低脂饮食、充分补水和心理安慰，有助于维持治疗依从性。

新近数据表明，最可能从治疗中获益的患者，其多项无创检测指标呈现一致性改善；反之，单一生物标志物的孤立变化不足以提供有意义疾病改善的确切证据。因此，治疗监测应优先关注互补性纤维化生物标志物的纵向变化趋势，而非依赖单项指标。

临床实践中，司美格鲁肽启动后12–18个月进行疗效再评估是比较适宜的间隔，该时长足以完成剂量滴定并观察到纤维化应答。对疑似快速进展者，可提前至6个月评估。若未见有意义的改善，则应系统审查基础诊断、生活方式干预依从性、用药依从性和剂量充分性。对于部分应答或持续处于F2–F3期者，联合加用瑞美替罗是合理的强化策略。此后每6–12个月持续纵向监测，对确认疗效持续性、指导方案调整或联合治疗具有关键意义。

六、未来方向与联合治疗策略

MASH作为慢性疾病，长期管理依赖于持续用药依从性。来自肥胖和糖尿病领域的经验表明，停用GLP-1RA后体重反弹和代谢获益逆转几乎必然发生，故确保治疗持续性至关重要——真实世界数据已显示GLP-1类药物的显著停药率。

展望未来，联合用药策略有望拓展和深化疗效。临床前模型显示，甲状腺激素受体-β激动剂与GLP-1RA联合可协同减重并保持瘦体质量，这可能与热量限制期间能量消耗得以维持有关。此外，双靶点/三靶点肠促胰素类似物、泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂及成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物均处于后期临床开发阶段。值得强调的是，FGF21是目前唯一在Ⅱb期试验中（96周）显示对代偿性MASH肝硬化具有组织学获益的药物类别，而现有获批药物在该人群中尚未证明疗效。

司美格鲁肽和瑞美替罗目前均持有加速批准资格，其完全批准有赖于长期证据证实可降低肝硬化进展和主要肝脏不良事件发生率。司美格鲁肽的获批标志着MASH治疗的关键转折点，与瑞美替罗一道开启了靶向药物联合生活方式干预实现持久代谢和肝脏获益的新时代。尽管如此，未来仍面临诸多挑战：无创检测体系的精进、针对MASH不同表型的个体化治疗策略、疗效持久性的确认以及单药不足时合理联合方案的整合。

七、结语

[1] Murray JA, Husby S. Celiac Disease. N Engl J Med 2026;394:1421-1429.