20世纪90年代，研究人员已建立成熟的体外转录体系，可合成携带 5'帽-Cap 和 3' poly(A) 尾的线性 mRNA，实现靶标蛋白的体内表达。然而，未经碱基修饰的体外转录 mRNA 免疫原性强，导入体内后诱发强烈天然免疫刺激，严重制约了其医学应用，导致 mRNA 早期转化研究长期停滞。
2005 年，宾夕法尼亚大学 Weissman/Karikó 团队证实，体外转录制备 mRNA 时用化学修饰的核糖核苷碱基（ψ）替代原始碱基（U），可显著降低其免疫原性，抑制天然免疫刺激反应。这一突破解决了 mRNA 的安全性瓶颈，为线性 mRNA 疫苗及其生物医药技术产业化奠定了核心基础，推动该领域进入快速发展期。
2019 年，COVID-19 疫情暴发后，线性mRNA疫苗以研发周期短、制备效率高、免疫保护效力优异等优势快速转化、获批上市并被广泛接种。碱基修饰这一发现成为 mRNA 疫苗重大突破，Weissman 和 Karikó 也因此荣获 2023 年诺贝尔生理学或医学奖。但线性 mRNA 稳定性低、半衰期短，制约了其长效应用与广谱产业化。
2022 年，北京大学魏文胜教授团队（璩良为论文第一作者）在国际上率先报道 circRNA 疫苗技术平台（Cell：魏文胜团队开发circRNA疫苗），circRNA 的共价闭合环形结构显著提升了其体内稳定性、大幅延长半衰期，有效弥补了线性 mRNA 的稳定性缺陷。然而，circRNA 的免疫原性问题尚未被解决。与线性 mRNA 类似，体外转录制备的 circRNA 在哺乳动物细胞中会引发强烈的天然免疫刺激反应，而 circRNA 目前尚无法跟 mRNA 一样通过完全碱基修饰降低其免疫原性，导致 circRNA 进入机体会引发强烈的天然免疫刺激反应、翻译效率降低、安全性等问题，使得其目前主要局限于疫苗开发应用。其根本原因是体外制备 circRNA 如果用修饰碱基（例如 ψ）替代原始碱基（U），则会破坏 circRNA 中关键的环化元件和翻译起始元件 IRES 的二级结构，导致 RNA 环化失败、蛋白翻译失败。2026 年 6 月 29 日，复旦大学璩良课题组（王芯玥、潘倩、尹洁、寇灏萌、廖欣缘为论文共同第一作者，璩良研究员和潘倩博士为论文共同通讯作者）在 Nature Biomedical Engineering 期刊发表了题为：Engineered circular RNA compatible with complete nucleoside modification and rolling circle translation through a Cap-independent translation enhancer 研究论文。该研究报道了碱基修饰 circRNA 技术平台，消除了 circRNA 在体内的天然免疫刺激反应；碱基修饰 circRNA 兼具高稳定性和低免疫原性优势，显著提升了 circRNA 癌症疫苗的抗肿瘤效果，并拓展了 circRNA 技术在疫苗之外的应用新场景。circRNA 主要通过 IRES 元件介导翻译起始，但 IRES 元件序列长、结构复杂、修饰碱基兼容度低。璩良团队将研究目光转向其它类型的翻译起始元件——Cap 非依赖的翻译增强子（CITE）元件。利用荧光报告系统，筛选鉴定出可以在细胞内启动蛋白质翻译的候选 CITE 元件，其中，39-nt 的 BBV 元件可以介导碱基修饰 RNA 的翻译。进一步，研究团队发现 100% 修饰碱基的引入不影响 RzL 核酶介导的精准连接，实现完全碱基修饰 RNA 的精准环化，在此基础上开发了碱基修饰 circRNA 技术平台。研究团队还发现，尽管 BBV 元件在 circRNA 中启动翻译的能力有限，但是可以利用滚环翻译实现碱基修饰 circRNA 的高效蛋白翻译。筛选兼容碱基修饰的CITE翻译起始元件和RNA环化核酶元件
研究团队进一步证明了碱基修饰有效消除了 circRNA 在体内的天然免疫刺激反应。在 A549 细胞系、人原代 T 细胞以及小鼠体内，碱基修饰 circRNA 降低了先天免疫反应相关基因的表达。转录组分析显示，碱基修饰circRNA导入细胞后表现出与对照组相似的免疫相关基因表达谱；相比未修饰 circRNA，碱基修饰 circRNA 抑制了天然免疫信号通路的激活。circRNA 碱基修饰的实现让其同时具备了高稳定性和低免疫原性。接下来，研究团队探索了碱基修饰 circRNA 的技术优势。此前领域内长期的共识认为 RNA 疫苗引发的天然免疫刺激反应可作为疫苗佐剂发挥活性，因而在一定程度上是可接受甚至是被期望的。但是研究团队发现，基于碱基修饰 circRNA 开发的癌症疫苗，效果显著优于未修饰 circRNA 疫苗以及碱基修饰 mRNA 疫苗。这一结果为未来开发癌症疫苗或感染性病毒疫苗提供了全新的技术路线。进一步，研究团队探索了碱基修饰 circRNA 技术的疫苗之外应用新场景。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是调节血糖稳态的关键分子，GLP-1 类似物被用于糖尿病和肥胖症等疾病的临床治疗，然而，其生物利用度和体内半衰期是临床应用的主要限制。研究团队利用碱基修饰 circRNA 表达 GLP-1，有效控制饮食诱导肥胖小鼠的血糖水平，改善脂肪肝损伤，为基于碱基修饰circRNA技术的蛋白替代疗法奠定基础。此外，传统疫苗诱导免疫激活，但在非促炎性条件下呈递抗原可以建立抗原特异性免疫耐受，这是治疗自身免疫性疾病的策略之一。在自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，编码髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG35-55）的碱基修饰 circRNA 降低了 EAE 小鼠脑和脊髓中免疫细胞的浸润，减轻脱髓鞘的症状，缓解了疾病进展，验证了基于碱基修饰 circRNA 的自身免疫耐受疗法概念。基于碱基修饰circRNA的癌症疫苗开发及疫苗之外应用新场景总结来说，该研究针对 circRNA 不兼容碱基修饰、在体内引发强烈天然免疫刺激的技术瓶颈，通过筛选可兼容碱基修饰的 CITE 翻译起始元件和环化核酶元件，开发了可高效翻译蛋白质的碱基修饰 circRNA 技术平台；circRNA 的碱基修饰显著消除了其在体内的天然免疫刺激反应，使得 circRNA 同时兼具高稳定性和低免疫原性突出优势，显著提升了 circRNA 癌症疫苗的抗肿瘤效果，并拓展了 circRNA 技术在疫苗外的应用新场景。https://www.nature.com/articles/s41551-026-01725-4
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