国际关注 | EMA提议更新《欧盟药品法典》GMP 条款以应对亚硝胺杂质问题

欧洲药品管理局（EMA）在概念文件中提议扩展《欧盟法规汇编》EudraLex 附录15，要求所有化学和生物原料药（active substances，AS）生产商强制遵守。此次修订旨在解决沙坦类药品生产过程中认定的亚硝胺杂质问题^[1]。

近年来，用于治疗高血压、心脏病和肾脏疾病的沙坦类药品（即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）中检出亚硝胺杂质引发关注。亚硝胺与癌症风险增加相关，欧洲监管机构及研究人员等利益攸关方已提议通过更为严格的药品生产质量管理规范（GMP）要求解决该问题。

2026 年2 月9 日，在GMP 检查员工作组（GMP inspectors working group，IWG）支持下，根据2020 年报告中关于亚硝胺杂质的研究成果，欧洲药品管理局（EMA）提议更新EduraLex 附录15 关于生产资质与验证的要求。该报告与欧洲药品管理机构负责人协会（the Headsof Medicines Agencies，HMA）联合发布，概念文件结论指出：原料药生产商在产品开发阶段缺乏充分的工艺和产品知识，无法采取有效措施防止污染物产生。

拟议更新将强制要求原料药制造商遵守附录15 中的要求，包括关于验证主文件、确认与验证政策以及变更受控的规定。

EMA 表示：“这些扩展条款旨在改进原料药制造商在起草《欧盟法规汇编》（EudraLex）第4 卷第II 部第12.20 段（paragraph 12.20 of EudraLex Volume 4, Part II）所述验证方案时，对确认与验证活动的定义和记录实践。” “变更受控也将作为知识管理的重要环节得到强调。”

此外，更新要求将扩展至第三方承包商，要求原料药制造商加强对外包活动的管控。制造商还需调查生产要求未达预定验收标准的情况，并将用户需求规范及工厂验收测试/现场验收测试的概念延伸至制造环节。

EMA 表示，此次更新将进一步强调建立稳健可靠的工艺开发流程，并明确同步验证的预期要求。

EMA 指出，“供应商资质条款也将得到强化，工艺验证活动将扩展至物料与溶剂的工艺回收环节，此项内容将予以重点强调。”

EMA 表示：“新规将聚焦于制定工艺验证方案时影响关键质量属性的变量，并就连续工艺验证和混料方法提供指导。同时将着重强调定期审查机制。”

该提案另一关键内容是明确EMA 对药品及生物制品运输的预期要求，包括遵循ICH Q9(R1)指南中规定的质量风险管理原则。EMA 计划于2026 年底前通过该概念文件，同时在EMA 官网公示至2026 年4 月9 日。