美英加三方监管共议 ICH GCP实践

*题图仅作示意用

6月2-4日，美国 FDA、英国药品和健康产品管理局（MHRA）和加拿大卫生部（HC）在加拿大安大略省联合举办研讨会。三个监管机构的官员和与会专家就ICH E6(R3)指南（ICH GCP）中“质量源于设计”（QbD）的实践向业界传递一致的信号：要从观念上转变，摒弃“清单式合规”，构建真正内化于组织、自领导层向下贯彻的质量文化。

我国最新版《药物临床试验质量管理规范》刚于6月8日定稿落地，充分吸收了 E6 (R3) 的QbD、符合目的和风险相称的核心理念，纳入总则部分，并对上述核心理念在药物临床试验各环节的应用提出原则性要求。因此本次会议上的一些洞见值得参考。

QbD应是“一个连贯的故事”

针对业界“忠实实施QbD反而可能在检查中吃亏”的担忧，FDA 的 Elena Boley 回应称，从监管角度看，这种担忧并不成立。在传统模式下，所有试验活动往往受到同等审查，而不论其对试验质量的实际影响。在QbD框架下，申办者可以更灵活地调整流程和监查，聚焦于最重要的风险——即影响受试者安全和数据可靠性的关键质量因素（Critical-to-Quality，CtQ）。

QbD 文档能讲述“一个连贯、可辩护的故事”——说明决策如何做出、为何做出、为何对试验而言是正确决策，而这正是传统合规记录往往缺失的部分。申办者可呈现清晰的 CtQ 清单，展示风险评估如何支撑缓解策略，以及反映主动风险管理的监查活动，“这些构成了质量考量的有力记录。”QbD 要求试验团队不仅解释“做了什么”，还要解释“为什么这样做”，而清晰阐述决策理由的能力，“这正是质量文化自然产生的结果”。

必须逐项试验评估 CtQ 因素

虽然制定一份通用 CtQ 因素列表乍看似乎是“简单的解决方案”，FDA CDER科学调查办公室审评员 Iram Hassan 和 HC 临床试验合规项目合规与执法专员 Shila Rastegar都建议申办者不要采取一刀切的做法。Hassan表示，“通用的 CtQ 方法可能会稀释你质量管理策略的重点，”且“它不会解决与特定临床试验方案相关的具体科学、运营和参与者安全风险。”由于准确识别 CtQ 因素构成了 E6(R3) 基于风险框架的基础，检查规划也在演变，检查员更加重视围绕 CtQ 的决策，而不仅仅是文件。

对于申办者“CtQ 的识别及相关风险管理具有主观性”可能导致不利影响的担忧，MHRA 标准与合规副主任 Mandy Budwal-Jagait 表示，监管机构会通过发布质量关键领域的指南，并采用跨司法管辖区协调等方法来应对，建议企业主动与监管机构对话。

警惕“事后补救”冒充“事前设计”

FDA 科学调查办公室主任 David Burrow 在研讨会上指出，监管机构在实际检查中仍普遍发现企业对 E6(R3) 核心概念和术语存在理解偏差。一种典型偏差是：部分申办者号称采用QbD，实质却依赖 CAPA 来应对已发生的问题。“这不是质量源于设计，而是质量源于 CAPA，”Burrow 直言。

他同时警示：有申办者声称实施了基于风险的监查，“但实际上只是在减少监查工作。如果与考虑了风险属性的核心策略不一致，那就不是基于风险。”换言之，单纯缩减监查力度而不以 CtQ 因素和风险评估为依据，并不符合 E6(R3) 的本意。

检查员会辨别“真正的质量文化”

ICH E6(R3) 要求将质量文化嵌入申办者试验的核心流程，并由高层领导背书。MHRA GCP 检查专家 Jason Wakelin-Smith 指出，GCP检查员能够判断企业是否真正做到了这一点。

检查员通过与企业各层级人员交谈，了解“他们做什么以及为什么这么做”，观察员工是否能自如运用 E6(R3) 概念解释决策——“是自然而然的，还是感觉勉强或像排练过的？”检查员还关注企业是否根据风险和复杂性采取不同方法，质量系统是否提供了多样化的技术手段和方法。“如果看不到这些，说明没有有效实施，也意味着组织没有给予适当支持，”检查员可据此向上追溯，判断领导层是否真正尽责。

削减质量成本容易得不偿失

有与会代表从成本角度提出顾虑。申办者和合同研究组织（CRO）面临按时按预算完成研究的巨大压力，而QbD下无法依赖标准化模板、须为每项研究量身定制方法，可能使试验更为繁重。

Boley承认速度和预算的压力“不会因为我们拥抱了QbD而消失”。但她提醒，若检查员发现与薄弱质量文化相关的重大缺陷，导致整改或申请被拒的后果，可能远超从一开始就建立质量所需的投入。她总结道，将质量融入设计并识别“真正重要的事项”的申办者，可合理配置资源，“减少在不影响质量的数据监查上的浪费”，最终使试验更高效。

Wakelin-Smith对此作了更精炼的概括：QbD是关于“将努力、精力、资源都放在正确的位置——而不是百分之百地做所有事情”。

一段目的地相同的旅程

FDA临床合规评估司临床政策副主任Cheryl Grandinetti表示，实施E6 (R3) 需要“文化心态的转变”，指南所倡导的理念并非全新方向，而是现有方向的延续。

Grandinetti借用了音乐剧《魔法坏女巫》（Wicked）中两位主角的对比——光明而循规蹈矩的Glinda与阴郁却锐意革新的Elphaba。在他看来，“Glinda型”企业擅长更新SOP、记录CtQ，事务井井有条，却并不真正驱动质量管理决策；而“Elphaba型”则会跳出既有框架，从根本上追问：什么才是当下真正关键的质量因素？风险潜伏在何处？有限的资源又该优先投往哪里？Grandinetti直言，只做表面功夫的Glinda型将与FDA期望“脱节”。E6(R3)是邀请企业“成为Elphaba”——将基于风险的思维融入试验设计执行的各个环节中。

她总结，实施E6 (R3) 是监管机构与临床研究界共同经历的“一段旅程”——“无论是在英国、加拿大还是美国，看起来都非常相似——不同的监管框架，但相同的目的地。”