Adv Sci：血脑屏障的“守护者”：上海交通大学陈皓等揭示GPR124如何通过加固微血管内皮防线减轻脑外伤损伤

创伤

性脑损伤（TBI）是全球青壮年人群主要致死病因。G 蛋白偶联受体 124（GPR124）是神经系统关键调控分子，但其在创伤性脑损伤中的作用尚无相关研究。

2026年6月15日，上海交通大学陈皓、田恒力、丁军共同通讯在

Advanced Science

在线发表题为

“GPR124 Alleviates Blood–Brain Barrier Disruption by Enhancing Microvascular Endothelial Function after Traumatic Brain Injury”

的研究论文。本研究构建控制性皮质撞击（CCI）模型，结合单细胞RNA测序技术，分析创伤性脑损伤后GPR124的表达分布特征；同时构建内皮细胞（EC）特异性GPR124条件性敲除（CKO）小鼠开展行为学实验，并建立牵拉损伤（SI）模型探究GPR124对内皮细胞的调控效应。

内皮细胞特异性敲除GPR124的小鼠，创伤性脑损伤后神经功能恢复显著受阻；体外牵拉损伤模型中，敲低GPR124会损伤内皮细胞生理功能。体内与体外实验均证实，敲低GPR124会破坏紧密连接完整性。质谱分析与

免疫

共沉淀实验证实，GPR124可结合成纤维细胞生长因子结合蛋白1，进而激活Wnt/β-catenin信号通路。本研究证实，GPR124通过激活Wnt/β-catenin通路调控微

血管

内皮功能、维持血脑屏障完整，该机制对改善创伤性脑损伤预后至关重要，有望成为全新治疗靶点。

创伤性脑损伤（TBI）仍然是威胁人类健康的主要疾病，TBI的临床过程包括两个阶段：原发性损伤与继发性损伤。原发性损伤指机械撞击即刻造成的脑实质损伤；继发性损伤由一系列细胞与生化级联反应引发病理过程。与原发性损伤不同，继发性损伤在脑损伤后数分钟内启动，可持续数月甚至数年。原发性损伤难以逆转，而针对继发性损伤可采取多种干预手段，有望改善创伤性脑损伤患者预后，因此继发性损伤是创伤性脑损伤治疗的核心靶点。继发性损伤中各类病理进程相互作用，其中连接脑组织与全身循环的血脑屏障（BBB）完整性尤为关键。血脑屏障破坏会诱发多种严重并发症，以进展性出血性损伤（PHI）最为典型，因此创伤后修复血脑屏障具备重要临床价值。但目前学界对血脑屏障的损伤与修复机制认知尚不充分，仍需深入研究。

G蛋白偶联受体124（GPR124）是G蛋白偶联受体家族关键成员，在血管发育过程中发挥核心作用。研究证实，小鼠正常胚胎发育阶段，GPR124在全身多系统血管组织中表达，

中枢神经

系统（CNS）亦包含其中，该分子可调控神经管血管生成、维持血脑屏障完整性。经典Wnt/β-catenin信号通路是调控胚胎发育、器官形成、细胞命运决定的核心信号轴。无配体刺激时，胞质内β-catenin会被由Axin、APC、CK1、GSK3β构成的降解复合物持续磷酸化并降解；当Wnt配体与卷曲蛋白受体（FZD）、共受体LRP5/6结合后，该降解复合物活性被抑制，β-catenin得以稳定并入核，与TCF/LEF转录因子结合，启动下游靶基因表达，进而调控细胞增殖、分化与黏附功能。

在血管内皮系统中，Wnt/β-catenin通路对内皮细胞（EC）特化与稳态维持至关重要。该通路可诱导紧密连接蛋白、转运相关分子表达，促进血管屏障形成与维持。中枢神经系统发育阶段，神经前体细胞分泌的Wnt7a/Wnt7b可激活脑内皮细胞β-catenin信号，驱动血管侵入与血脑屏障建立。此外，共受体GPR124与RECK可特异性放大Wnt7a/Wnt7b信号；二者缺失会引发中枢血管生成障碍、血脑屏障发育缺陷、神经管出血等表型。因此Wnt/β-catenin通路被视作维持内皮功能、调控血脑屏障完整性的核心分子机制之一。但GPR124在创伤性脑损伤中的作用及内在机制尚不明确。

GPR124 可通过结合 FGFBP1 进一步发挥保护作用（图源自

Advanced Science

）

本研究旨在探究内皮细胞特异性GPR124条件性敲除（CKO）小鼠创伤性脑损伤后的神经功能结局；同时利用靶向GPR124的小干扰RNA（siRNA）抑制其表达，评估GPR124对血管内皮细胞生物学功能的影响；最后围绕Wnt/β-catenin通路激活，阐释GPR124发挥调控作用的分子机制。研究结果表明，GPR124可通过改善内皮细胞功能、修复血脑屏障完整性，减轻创伤性脑损伤后继发性损伤、促进神经功能恢复，提示GPR124是创伤性脑损伤潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202501197