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数据库Adv Sci：四川大学吉桂宜等团队揭示GALNT7依赖的铁死亡抑制作为非小细胞肺癌免疫治疗耐药机制
免疫治疗彻底革新了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，但多数患者因耐药机制尚不明确而无法产生治疗应答。
2026年6月19日，四川大学吉桂宜唯一通讯在
Advanced Science（IF=14.1）
在线发表题为
Single-Cell Reveal GALNT7-Dependent Ferroptosis Suppression as a Mechanism of Immunotherapy Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer
的研究论文。
本研究对接受免疫检查点阻断疗法（ICB）的NSCLC患者肿瘤组织开展整合多组学分析，联合运用单细胞RNA测序、批量RNA测序与空间转录组技术。转录组图谱分析发现，糖基转移酶GALNT7在无应答患者（NR）肿瘤中特异性上调，且主要富集于恶性上皮细胞。
功能与通路分析证实，GALNT7表达可抑制铁死亡相关信号通路；而ICB应答患者（R）的肿瘤铁死亡活性更高。在NSCLC细胞中敲低GALNT7能够抑制细胞增殖、诱导凋亡，并触发以脂质过氧化与线粒体损伤为特征的铁死亡。
机制层面，敲除GALNT7可下调SLC7A11、GPX4表达，同时上调铁死亡激活因子ACSL4。体内实验结果显示，敲低GALNT7可抑制肿瘤生长、促进CD8⁺T细胞浸润，并提升肿瘤微环境内干扰素γ（IFN-γ）分泌水平。此外，GALNT7敲低联合PD-1阻断可产生协同抑瘤效果，而铁抑素1（Ferrostatin-1）可逆转该协同效应，说明此种免疫增强作用依赖铁死亡通路。
综上，本研究证实GALNT7是连接铁死亡与抗肿瘤免疫的关键调控分子，为基于铁死亡通路提升NSCLC患者ICB治疗敏感性提供分子机制依据。
肺癌常年位居全球癌症死亡病因首位，过去十年间非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段不断丰富，但多数患者预后仍不理想。靶向PD-1/PD-L1 的免疫检查点阻断疗法（ICB）革新了临床诊疗模式，然而仅少数患者能获得长期持续的治疗获益。
原发无应答与治疗后复发是当前两大临床难题。机制研究表明，抗原呈递缺陷、致癌信号通路、代谢重编程以及免疫抑制型肿瘤微环境（TME）均会介导肿瘤免疫逃逸，造成ICB耐药。即便如此，决定肿瘤免疫逃逸的核心分子调控因子仍未被完整阐明。
铁死亡是一种依赖铁离子、由脂质过氧化驱动的细胞死亡通路，因其可同时关联肿瘤代谢与免疫调控而备受关注。多种恶性肿瘤中，细胞铁死亡能力下降均与肿瘤进展、治疗耐药密切相关。使用erastin（铁死亡诱导剂）、RSL3、索拉非尼等小分子激活铁死亡，可特异性清除依赖异常氧化还原稳态的肿瘤细胞。
近期研究进一步揭示铁死亡与免疫微环境之间存在双向交互调控。例如活化的CD8⁺T细胞可通过干扰素γ（IFN-γ）抑制SLC7A11表达，诱导肿瘤细胞发生铁死亡；而发生铁死亡的肿瘤细胞会释放氧化脂质与损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞成熟与抗原呈递。
与之相反，过度脂质过氧化也会损伤T细胞功能，提示细胞毒性作用与氧化应激之间存在精密平衡。多种肿瘤模型证实，铁死亡可提升PD-1阻断疗法疗效，并重塑肿瘤免疫微环境（TIME），使其向炎性免疫表型转变。但NSCLC中铁死亡的调控机制，以及该调控过程与ICB治疗应答的关联尚不明确。
敲低GALNT7可通过激活铁死亡通路与PD-1阻断疗法协同增强抗肿瘤免疫（图源自
Advanced Science
）
针对上述研究空白，本研究收集接受免疫治疗的NSCLC患者队列样本，联合单细胞转录组、批量转录组与空间转录组分析，筛选介导免疫治疗耐药的铁死亡相关关键分子。通过该研究策略，本研究发现参与O-糖基化修饰的糖基转移酶GALNT7是富集于无应答患者（NR）体内的铁死亡抑制因子。
功能实验证实，敲低GALNT7可促进脂质过氧化、激活铁死亡通路，增加CD8⁺T细胞浸润与IFN-γ分泌，最终提升肿瘤对PD-1阻断治疗的敏感性。本研究首次阐释全新GALNT7–铁死亡–免疫调控轴，为克服NSCLC免疫治疗耐药提供潜在治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76082
