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数据库Hepatology：复旦大学研究团队等发现MASH相关肝纤维化治疗新靶点
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关纤维化是进展至终末期肝病过程中的关键阶段。然而，调控炎症向纤维化转变的免疫机制仍不清楚。
2026年6月11日，复旦大学董玲，Wujun Xiong和Yuqin Li共同通讯在
Hepatology
在线发表题为
Macrophage–neutrophil crosstalk via the Selplg–Sell–YAP axis drives NETosis and MASH-associated liver fibrosis
的研究论文。
该研究对MASH小鼠肝脏进行单细胞转录组分析发现，浸润性Selplg⁺巨噬细胞显著扩增，并且通过Selplg-Sell轴介导的巨噬细胞—中性粒细胞通讯明显增强。在胆碱缺乏高脂饮食（CDAHFD）和西方饮食联合四氯化碳（WD+CCl₄）诱导的MASH纤维化模型中，该信号轴均持续处于激活状态。
此外，在人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）肝组织中，该信号轴相关细胞成分呈空间富集分布，并与纤维化严重程度相关。结构建模分析表明，巨噬细胞来源的Selplg通过依赖糖链的结合界面与中性粒细胞表面的Sell结合，该过程涉及唾液酸化Lewis X（sialyl-Lewis X，sLeX）的识别。
在原代细胞共培养体系中，Selplg-Sell相互作用需要直接的细胞间接触，并激活中性粒细胞中的p38-MST1/2-YAP信号通路，进而诱导YAP依赖性的转录激活，启动中性粒细胞胞外诱捕网（NET）效应程序。
随后形成的NETs作为细胞外支架，促进整合素（integrin）依赖性的潜在转化生长因子β1（latent TGF-β1）活化，从而驱动肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化。采用sLeX模拟物TBC-1269进行药理学阻断，或抑制YAP活性，在预防性和治疗性两种干预模式下均能够减轻肝脏炎症、降低NET负荷并缓解肝纤维化。
此外，巨噬细胞谱系特异性Selplg缺失同样重现了上述保护效应，进一步证实巨噬细胞来源的Selplg是这一致病环路的上游驱动因素。综上，本研究鉴定了一条连接MASH代谢性炎症与纤维化重塑过程的“巨噬细胞—中性粒细胞—肝星状细胞（HSC）”信号轴。
其中，巨噬细胞来源的Selplg通过Sell依赖性机制诱导YAP介导的NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成），而NETs进一步促进潜在TGF-β1的活化及HSC活化。这些发现表明，Selplg–Sell–YAP信号轴是MASH相关肝纤维化的重要治疗靶点。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球增长最快的慢性肝病，影响约38%的成年人以及7%–14%的儿童和青少年，其中20%–30%的病例会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。受肥胖和2型糖尿病驱动，MASH已超过病毒性肝炎，成为肝硬化和肝移植的主要原因之一。
针对包括中国香港、新加坡、韩国和中国台湾在内亚洲地区的模型研究预测，如果缺乏有效干预措施，到2030年MASH的患病率将增加20%–35%。近期，疾病修饰性疗法获批，包括甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom和GLP-1受体激动剂Semaglutide，标志着非肝硬化期伴纤维化MASH治疗取得了重要进展。然而，其广泛适用性以及基于机制导向的联合治疗策略仍有待建立。因此，连接炎症与纤维化的机制仍然是重要的治疗靶点。
肝纤维化是慢性肝损伤后异常伤口愈合的结果，也是决定疾病结局的关键因素。先天免疫细胞在代谢紊乱、炎症反应和组织重塑之间发挥桥梁作用。巨噬细胞是肝脏中最主要的先天免疫细胞，具有显著的可塑性和表型异质性，可根据微环境信号呈现不同的功能状态。
在MASH进展过程中，肝脏巨噬细胞发生明显的表型扩增。募集而来的浸润性巨噬细胞不仅通过分泌促炎细胞因子放大免疫反应，还释放转化生长因子β1（TGF-β1）等促纤维化因子，从而促进细胞外基质沉积。此外，巨噬细胞介导的坏死肝细胞清除、胆固醇结晶感知以及NLRP3炎症小体激活，都会直接影响肝星状细胞（HSC）的活化。
图1.全文总结图（摘自
Hepatology
）
与此同时，中性粒细胞作为肝损伤后的早期应答细胞，通过释放髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和活性氧（ROS）诱导氧化应激和组织损伤。它们还通过形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）进一步参与疾病发生发展。虽然NETs对于宿主抗微生物防御至关重要，但在包括MASH在内的无菌性炎症过程中，NETs的异常形成常常与肝细胞损伤、持续性免疫激活以及纤维化进展相关。
现有研究表明，NETs可能通过可溶性促炎介质或氧化应激调节HSC活化或代谢重编程。然而，目前的证据仍主要停留在描述性层面，研究重点主要集中于NETosis与纤维化之间的相关性。触发MASH微环境中NETosis的上游免疫信号仍未得到充分阐明，尤其是巨噬细胞与中性粒细胞之间的通讯是否受配体–受体介导的直接物理接触所调控，包括黏附相关相互作用。
作为肝纤维化的主要效应细胞，肝星状细胞（HSCs）在多种免疫细胞谱系及其分泌介质的影响下，会从静息状态转变为活化的肌成纤维细胞样表型。免疫来源信号的整合及其相互串扰有助于决定纤维化进展的速度和程度。值得注意的是，转化生长因子β1（TGF-β1）通常以无活性的潜伏复合物（latent complex）形式分泌，其生物学活性需要在组织微环境中经过空间协调的激活过程才能发挥作用。
因此，一个尚未解决的问题是：在MASH相关肝纤维化过程中，巨噬细胞—中性粒细胞之间的串扰是否能够在功能上与潜伏TGF-β1的激活以及HSC的刺激活化相耦联。基于此，本研究旨在解析MASH相关肝纤维化中的巨噬细胞—中性粒细胞互作网络（interactome），鉴定关键的配体–受体信号轴，并阐明下游信号级联反应及NET形成如何促进HSC活化。这些发现有望为靶向MASH中免疫驱动的纤维发生过程提供机制学依据。
参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001807
