Autophagy：子宫内膜的“分子绊脚石”，安徽医科大学魏兆莲等团队揭示SNCA如何通过阻断自噬通路损害肥胖女性的生育能力

全球肥胖流行对临床医学和公共卫生构成了重大挑战，并对生殖健康产生了显著的不利影响。在育龄女性中，肥胖是公认的不孕风险因素，会对卵母细胞质量、胚胎发育以及子宫环境产生不良影响。

尽管辅助生殖技术取得了显著进展，但许多肥胖不孕女性即使移植了高质量的胚胎，仍会经历反复的着床失败。因此，肥胖女性的子宫内膜因素性不孕已成为一个关键的研究焦点；然而，其潜在的分子机制仍不明确。

子宫内膜容受性，定义为月经周期中子宫内膜变得有利于胚胎粘附和着床的短暂窗口期（WOI），是成功妊娠建立的基础。建立子宫内膜容受性的一个关键环节是蜕膜化，即子宫内膜基质细胞（ESCs）分化为特化的蜕膜细胞。

这一转化过程涉及广泛的细胞重塑、能量需求的激增以及高水平的蛋白质周转。巨自噬/自噬是维持细胞和机体稳态的核心分子通路，它通过清除受损成分并提供能量和代谢前体物质，对于支持蜕膜化至关重要。与此作用一致的是，与增殖期相比，人子宫内膜在WOI期间的自噬水平显著升高。

在WOI期间自噬失调会破坏细胞稳态，从而损害子宫内膜容受性。鉴于自噬功能障碍与多种病理状态相关，包括肥胖，因此推测肥胖相关的子宫内膜缺陷可能涉及自噬损伤。事实上，已有研究报道，在WOI期间，肥胖小鼠的ESCs中自噬水平降低，这与蜕膜化和着床受损相关。然而，将肥胖、自噬抑制和蜕膜化失败关联起来的确切分子机制在很大程度上仍然未知。

新出现的证据表明，SNCA/突触核蛋白α（一种传统上在神经系统疾病中研究的突触蛋白）也对代谢应激和肥胖相关的系统性变化产生应答。近期研究已将对SNCA水平升高与脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗和炎症等肥胖表型的关键特征联系起来。

值得注意的是，已有研究表明SNCA可与参与自噬调节和溶酶体功能的蛋白质相互作用，这提示它可能通过非神经元通路影响细胞稳态。尽管最近在胎盘和睾丸等生殖组织中检测到了SNCA，但其在人子宫内膜中的存在及潜在功能仍然完全未知。

图1.MT可减轻胶原性关节炎（摘自

Autophagy

）

自噬与泛素-蛋白酶体系统（UPS）密切相关，近期研究强调了将这两种降解途径作为一个相互关联的蛋白水解网络进行研究的重要性。它们共同协同介导泛素化错误折叠蛋白的清除，并维持细胞蛋白质稳态。

STUB1（STIP1同源性与U-box包含蛋白1），一种依赖分子伴侣的E3泛素连接酶，在泛素介导的蛋白质降解和细胞应激反应中发挥核心作用。据认为，它通过调节TFEB（转录因子EB）的活性来调控自噬和溶酶体功能。因此，STUB1-TFEB轴通过泛素化作用调节自噬的功能正引起越来越多的关注。尽管肥胖与泛素化过程失调相关，但其与自噬失调的潜在联系仍不清楚。

为阐明肥胖个体中自噬与子宫内膜容受性之间的关系，作者对肥胖和正常体重女性的分泌中期子宫内膜样本进行了整合的蛋白质组学和泛素组学分析。这些分析揭示了肥胖个体子宫内膜中存在显著的自噬缺陷和蜕膜化受损，同时伴有SNCA的显著上调。

作者假设，升高的SNCA通过干扰STUB1-TFEB轴来破坏子宫内膜功能。具体而言，SNCA与磷酸化TFEB（p-TFEB）竞争结合STUB1，从而抑制p-TFEB的降解，抑制自噬通量，并最终损害ESCs的蜕膜化。此外，作者评估了二甲双胍干预作为挽救肥胖患者子宫内膜因素性不孕的潜在治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2689455