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数据库Cell：新细胞死亡方式连接激素监视与免疫防御
细胞毒性免疫是机体抵抗病原体、清除异常及恶性细胞的核心防御功能。在动物界，这一功能主要由来源于造血谱系的免疫细胞承担，例如通过细胞间直接接触发挥杀伤作用的细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，以及通过释放活性氧、蛋白酶和胞外诱捕网等可扩散性介质来执行杀伤的中性粒细胞。尽管这些细胞的杀伤机制各异，但它们均起源于共同的
造血谱系
，这引出了一个重要的基础生物学问题：
细胞毒性功能是否在进化上被限定于造血谱系？是否存在其他谱系的细胞，能够通过完全不同的机制独立演化出细胞毒性功能？
与此同时，在哺乳动物适应性的免疫监视中，细胞毒性T细胞能够识别由内分泌细胞分泌的激素前体
（如胰岛素原、甲状腺球蛋白）
等自身抗原，从而精准清除激素分泌过量的异常细胞，以维持激素稳态。这种功能在胰腺、甲状腺等持续进行细胞增殖的内分泌组织中尤为重要，因为这些组织的细胞频繁分裂会增加产生分泌异常突变细胞克隆的风险。然而，在缺乏适应性免疫系统的原始动物中，如果存在类似的、针对激素失衡的监视功能，其执行者必然是一种完全不同的细胞谱系。这提示我们，
在进化早期，可能已经存在一种不依赖适应性免疫系统的、将激素调控与免疫防御相耦合的古老机制。
近日，美国斯坦福大学
Bo Wang
和以色列内盖夫本·古里安大学
Benyamin Rosental
在
Cell
期刊上发表题为
Explosive cytotoxicity of ruptoblasts bridges hormone surveillance and immune defense
的研究论文，
在
涡虫
中发现了一种名为
“
破裂细胞
”
的全新腺体免疫细胞，它在激素
“
激活素
”
信号触发下，通过一种依赖内质网钙释放和细胞骨架放能的爆炸性死亡方式，释放广谱毒性物质，从而在清除异常自身细胞和病原体的同时，揭示了激素调控与先天免疫防御在进化上的一种古老耦联机制。
首先，为了探究过量激素与免疫激活的关联，
研究团队
利用体外重组表达了涡虫
（
Schmidtea mediterranea
）
自身的
激活素
（
activin
）
同源蛋白ACT-2，并通过显微注射技术将其导入健康涡虫体内，以
模拟激素过载状态
。注射ACT-2显著激活了其下游经典的Smad2/3信号通路与非经典的p38 MAPK炎症通路，并引发了注射部位的组织损伤与细胞死亡。这一结果表明，
激素
与
细胞因子
的功能在activin上实现了重叠。
随后，为了构建一个持续的、病理性的activin过激活模型，
研究团队
巧妙地设计并制备了遗传嵌合体
——
将有性生殖与无性生殖两种品系的涡虫沿身体中线进行融合。尽管嵌合体在组织层面实现了整合，但分子标记与基因分型显示两种基因型的细胞并未混合，且嵌合体表现出摄食障碍及融合区组织溃烂的典型排斥反应。通过RNA测序与信号通路分析，证实这种排斥反应与全身性的activin-p38信号通路过度激活密切相关，从而在体内确立了一种由激素驱动的、类似于移植排斥的慢性炎症模型。
在确认activin的炎性功能后，
研究团队为了
识别其直接效应细胞
，
将涡虫组织解离为单细胞悬液，并在体外用ACT-2进行刺激。令人惊异的是，
活细胞成像实时捕捉到了一小群细胞在数分钟内发生
“
爆炸性
”
裂解的独特现象。
通过流式细胞术，根据细胞颗粒度与大小特征，成功分选并富集了这群发生
破裂死亡
（
ruptosis
）
的细胞，并将其命名为
破裂母细胞
（
ruptoblasts
）
。进一步的共培养杀伤实验证明，
单个破裂母细胞的裂解可迅速杀死周围约100
μm内的所有细胞，其杀伤力由释放出的强效、扩散性毒性因子介导，并具有广谱性。
为了在分子层面定义破裂母细胞的身份并解析其杀伤机制，对该细胞群体进行了单细胞RNA测序。转录组分析结合特异性转录因子RNAi敲低实验，最终锁定了一个表达转录因子
fer3l-1
的腺体/分泌细胞亚群为真正的破裂母细胞。值得注意的是，其转录谱中缺乏所有已知的细胞毒性
（如穿孔素）
或程序性细胞死亡
（如caspase、gasdermin、RIPK1等）
的核心执行元件，
并
通过一系列药理学与成像实验，系统性地排除了该过程是凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡或
NETosis
的可能性，
确立了
“
ruptosis
”
作为一种
全新的
细胞死亡方式。
为了揭开爆炸之谜，
研究团队
利用钙离子荧光探针发现，ruptosis启动前伴随着胞内钙离子的急剧飙升。关键的是，即使在不含钙离子的培养基中，这一飙升和后续的裂解依然发生，表明钙离子来源于细胞内库。通过使用磷脂酶C
（PLC）
抑制剂和
IP3受体
拮抗剂阻断内质网
（ER）
的钙释放，可以完全阻止ruptosis的发生，证实ER是关键的钙源。进一步的研究发现，破坏肌动蛋白细胞骨架或肌球蛋白II功能，虽不阻止钙释放，但会显著延缓钙峰的形成、降低其幅度，并将剧烈的爆炸性裂解转变为缓慢的细胞肿胀和破裂。这表明，
肌动蛋白-细胞骨架并非被动的响应者，而是作为信号放大器，与ER钙释放协同作用，将化学信号转化为物理性的机械能，驱动了细胞的爆炸。
最后，
研究团队发现
高剂量病原菌感染可激活内源性activin通路，而敲低act-2或fer3l-1
（破裂母细胞缺失）
均会导致涡虫细菌清除能力下降、共生菌群负荷升高，以及对感染更敏感。体外共培养实验直接显示，
activin触发的ruptosis可有效杀死周围的大肠杆菌。
更具说服力的是，破裂母细胞的裂解
上清液
能在数分钟内高效杀死人源HEK293细胞和小鼠巨噬细胞，证明其毒性因子具有强大的、跨物种的细胞毒性，但这种毒性仅在activin触发后瞬时存在，且不会由机械破裂自发产生，确保了其在体内的精准时空控制。
综上所述
，
本研究发现了
激活素（
activin
）
的炎性细胞因子功能
，
随后鉴定出一种新型腺细胞破裂母细胞
（
ruptoblast
）
及其独特的爆炸性死亡方式
——破裂死亡（
ruptosis
），并
揭示了ruptosis是一种独立于所有已知途径、由ER钙释放驱动并经细胞骨架放能的机械性细胞死亡
。
最终证实ruptoblast通过这一机制，在宿主中执行了从清除异常自身细胞到防御病原微生物的广谱免疫监视功能，从而揭示了一条连接激素稳态与先天免疫防御的古老进化通路。
原文链接：
cell.2026.05.00
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