Cancer Res：刘明洋等团队发现胰腺癌化疗耐药新策略

胰腺癌预计将在2030年成为美国癌症相关死亡的第二大原因。尽管癌症检测与治疗不断进步，胰腺癌的5年生存率仍低于13%，主要原因包括其临床发现较晚、早期即发生转移以及对治疗具有显著抵抗性。

在胰腺癌的特征中，治疗耐药（无论是内源性还是获得性）在疾病进展和不良预后中起着关键作用。尽管靶向治疗和免疫治疗已改变了多种癌症的治疗格局，但其在胰腺癌中的获益仅限于少数患者，这些患者通常具有罕见的基因改变或特定的免疫表型。

对于绝大多数患者而言，吉西他滨（gemcitabine）为基础的化疗仍是系统治疗的核心。然而，在治疗过程中，几乎所有患者都会逐渐产生对吉西他滨的耐药性，从而严重限制其长期疗效。这种耐药性来源于肿瘤细胞内在机制以及肿瘤微环境（TME）介导的适应性反应共同作用的结果，这些机制共同降低药物敏感性并促进肿瘤存活。

胰腺癌肿瘤微环境的基因组与空间异质性导致其治疗反应存在差异。胰腺癌的TME以显著的促纤维化反应为特征，表现为大量细胞外基质沉积以及以癌症相关成纤维细胞（CAF）为核心的复杂基质成分。CAF不仅作为结构支架存在，还积极影响胰腺癌进展、免疫逃逸及治疗抵抗。

越来越多证据表明CAF在促进化疗耐药（尤其是吉西他滨耐药）中发挥关键作用。CAF通过多种机制介导耐药，包括代谢重编程以支持核苷酸生物合成、调控氧化应激反应，以及分泌旁分泌因子以保护肿瘤细胞免受化疗诱导损伤。

这些过程使癌细胞能够更高效地修复DNA损伤、逃避免细胞死亡并维持增殖，从而成为化疗效果受限的重要障碍。例如，CAF可通过释放含microRNA的细胞外囊泡抑制铁死亡，从而促进吉西他滨耐药；同时，CAF分泌的脱氧胞苷也可保护胰腺癌细胞免受吉西他滨的抗肿瘤作用。

然而，单纯广泛抑制CAF的策略在抗肿瘤效果上存在争议，因此理解CAF的异质性尤为重要。

图1.全文总结图（摘自

Cancer Research

）

CAF是一个高度异质性的细胞群体，其来源包括常驻成纤维细胞、胰腺星状细胞、间充质干细胞等多种细胞类型。这种异质性形成了具有不同表型与功能的CAF亚群。部分CAF亚群具有抑癌作用，而另一些则促进肿瘤生长、转移及治疗耐药。

不同CAF亚群通过构建亚肿瘤微环境（subTME）和多细胞生态系统，共同塑造具有不同生物学特征的肿瘤环境。CAF的动态演化过程参与胰腺癌基质重塑。近年来单细胞转录组学研究逐渐揭示了具有特异分子特征和功能的CAF亚群。

胰腺癌中主要CAF类型包括肌成纤维样CAF（myoCAFs），其具有收缩和基质重塑能力并表达α-SMA、TAGLN等标志物；以及炎症型CAF（iCAFs），其以分泌功能为主并表达IL6、LIF等细胞因子。

此外，还发现了一些特殊CAF亚群，如促进神经浸润的神经侵袭相关CAF，以及具有血管拟态能力并通过旁分泌促进转移的内皮样CAF（endoCAF）。然而，哪些CAF亚群直接驱动化疗耐药，以及其具体信号网络仍未明确。解析这一复杂性对于开发能够选择性抑制促肿瘤CAF、同时保留甚至增强抑癌CAF功能的策略至关重要。

上皮–间质转化（EMT）转录因子ZEB1在癌症中已被广泛研究，其功能涉及肿瘤增殖、转移、耐药及免疫逃逸。然而，其在CAF中的作用仍知之甚少。目前仅有少数研究提示ZEB1可通过抑制炎症激活而促进结直肠癌中肌成纤维样特征。

ZEB1在肿瘤细胞与CAF中均可表达，但呈现异质性。在肿瘤细胞中，已有研究表明ZEB1可通过降低H3K27三甲基化并增加H3K4甲基化实现表观遗传激活，从而促进其转录表达。然而，CAF中ZEB1高表达的机制仍未见报道。

本研究中，作者从胰腺癌患者中分离原代CAF，并鉴定出一类通过自噬激活而促进化疗耐药的CAF亚群。作者发现ZEB1通过SETD1A依赖的H3K4甲基化上调表达，进而驱动CAF中的线粒体自噬（mitophagy）并增强CXCL8分泌。

机制上，ZEB1通过BNIP3介导的线粒体自噬促进核苷酸分泌，这些核苷酸一方面竞争性抑制吉西他滨（GEM）的细胞内掺入，另一方面为嘧啶代谢提供底物。同时，CXCL8通过激活CXCR1/2–MEK/ERK信号通路，并进一步通过RRM1–E2F1–G6PD轴促进肿瘤细胞嘧啶代谢，从而削弱吉西他滨的细胞毒性作用。

本研究揭示了一类在胰腺癌中具有不同功能影响的CAF群体，并阐明ZEB1在CAF中启动的全新机制：通过促进嘧啶代谢降低吉西他滨疗效，从而为克服胰腺癌化疗耐药提供潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5716