Cell子刊：大脑的“痛苦高速公路”，安徽医科大学孟浅等团队发现将慢性应激转化为疼痛与厌恶的机理

慢性应激会诱发适应不良行为，并引发抑郁症等神经精神疾病。现有大量研究聚焦参与情绪调控的脑区与神经环路，但慢性应激暴露还会造成情绪通路之外的多种神经生物学功能紊乱。

尤其是应激会引发疼痛传导通路发生病理性改变，最终造成痛觉敏化与厌恶行为，然而介导慢性应激诱发异常痛觉与厌恶反应的神经基础及特异性环路机制尚不清晰。此外，应激性疼痛患者基数庞大，但现有治疗手段往往难以满足临床治疗需求。

临床上也常采用经颅磁刺激（TMS）、经皮神经电刺激（TENS）等非药物手段治疗难治性疼痛，但这类疗法需要精准靶向特定脑区，因此亟需筛选出专门调控疼痛的神经环路与脑区。慢性应激是疼痛发生的重要危险因素，在现代生活中十分普遍，因此解析应激相关疼痛形成过程中关键神经环路及其底层机制，对开发新型有效干预手段至关重要。

学界普遍认为5-羟色胺能系统与谷氨酸能系统功能紊乱可调控痛觉感知。此外，蓝斑（LC）去甲肾上腺素能（NEergic）系统是中枢神经系统内去甲肾上腺素（NE）的主要来源，已被证实广泛参与疼痛调控以及焦虑、抑郁等应激相关疾病的病理进程。

部分临床前研究提示LC可能介导慢性应激状态下的疼痛发生，但近期更多研究表明LC可通过不同环路双向调控疼痛信号传导。例如，特异性清除小鼠NELC能够缓解神经病理性疼痛；光遗传抑制NELC投射至后肢初级体感皮层谷氨酸能神经元的通路，可改善睡眠剥夺诱发的痛觉敏化。

与之相反，激活LC-脊髓（SC）去甲肾上腺素能神经元能够减轻神经病理性疼痛；化学遗传激活LC投射至海马CA3区的去甲肾上腺素能神经元，可同时缓解神经病理性疼痛及共病焦虑、抑郁样行为。但介导慢性应激同时诱发痛觉感知与厌恶情绪的LC相关神经环路仍未见报道。

图形摘要（图源自

Cell Reports

）

本研究发现，持续3周慢性束缚应激（CRS3W）处理小鼠后，其感觉疼痛与厌恶行为的产生伴随NELC神经元兴奋性与放电活性下降；该兴奋性降低源于中央杏仁核γ-氨基丁酸能传入神经元（GABACeA）的抑制性输入增强。

化学遗传激活NELC神经元，或光遗传抑制向LC投射的GABACeA神经元，均可显著改善CRS诱导的痛觉敏化与厌恶行为，且不影响CRS诱发的抑郁样行为。

本研究同时证实，下行疼痛调控通路核心枢纽外侧中脑导水管周围灰质（LPAG）是CRS诱导异常痛觉与厌恶反应中接收NELC投射的主要下游脑区。上述研究结果深化了我们对慢性疼痛情绪组分相关神经环路机制的认知，也为治疗慢性应激诱发的痛觉过敏与厌恶情绪提供了潜在靶点。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117570