Science：神经元“激活”才能看见，揭示精神疾病风险基因的隐藏效应

全基因组关联研究已经识别出数百个与精神分裂症等精神神经疾病相关的


风险位点




。然而，一个令人困惑的问题是：这些位点中绝大多数位于非编码区域，且它们的致病机制大多不明确。

一个关键障碍在于：





这些风险变异可能只在特定生物学背景下才发挥作用





——例如在神经元被激活时。而传统研究多使用静态的尸检脑组织，恰好错过了这一动态过程。

2026年6月25日，




芝加哥大学段聚宝等团队合作




在


Science


在线发表题为“


Single-cell multiomics of neuron activation reveals context-specific genetics of brain disorders


”的研究论文，该研究大规模研究通过创新的实验设计，成功“照亮”了这些隐藏的遗传效应。

研究方法：模拟神经元激活的“快照”

研究团队从100名捐赠者的诱导多能干细胞分化出兴奋性和抑制性神经元共培养体系。他们用


膜去极化




刺激模拟神经元激活，并在基线状态、刺激后1小时和6小时三个时间点，对单细胞进行转录组和染色质可及性的多组学分析。

这相当于给神经元激活过程拍了三张“高清快照”，捕捉了从早期反应基因到晚期反应基因的完整动态变化。

人类iPSC衍生神经元模型中神经元激活的单核多组学分析（图源自


Science


）

核心发现：刺激特异性QTL解释更高比例的遗传风险

研究识别出数千个与神经元亚型特异性和刺激特异性相关的表达数量性状位点和染色质可及性数量性状位点。更重要的是，





caQTL在解释精神分裂症等疾病的遗传易感性方面占比更高





——可达25%，而传统的eQTL仅为10%左右。

这意味着，许多风险变异并不直接影响基因表达水平，而是通过影响染色质的开放性、在特定情境下才发挥调控作用。

具体案例：胆固醇代谢与精神疾病的新关联

将多组学数据与GWAS结合后，研究揭示了一个引人注目的发现：活动依赖性信号通路中，





胆固醇和脂质代谢相关基因






——如


肉碱棕榈酰转移酶




1C——在刺激条件下才表现出与疾病风险的显著关联。来自精神分裂症患者的神经元在激活后显示出胆固醇合成上调，支持了胆固醇代谢紊乱在精神疾病发病机制中的作用。

这项研究的突破性在于，它证明了许多精神疾病风险变异和基因的功能效应，只有在神经元被激活时才会“现身”。这为理解精神疾病的分子机制提供了全新的维度，也为未来的药物靶点发现指明了方向——或许我们需要在“动态”而非“静态”的神经元中去寻找答案。