Cell、Nature等三篇顶刊齐发：CAR-T细胞治疗实体瘤新靶点——GPNMB，已开展人体临床试验

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞是一种被编程用于消灭癌细胞的活细胞药物。这些细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等）中效果显著，但在占据癌症绝大多数的实体瘤中却未能同样奏效。其中的一个主要挑战在于实体瘤的抗原异质性，即实体瘤中缺少像 CD19 这样的在肿瘤细胞中普遍表达而在正常细胞中不表达或低表达的靶点。此外，实体瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境也限制了 CAR-T 细胞持久高效地发挥功能。

而最近，分别发表于 Cell、Nature 和 Nature Cancer 的三篇研究论文，指向了同一个靶点——GPNMB，为 CAR-T 细胞治疗实体瘤带来了新的靶点和希望。

AI 发现泛癌 CAR-T 细胞治疗新靶点

在这项题为：AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy 的研究论文中，CAR-T 细胞治疗先驱、宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授等利用 AI 发现了 CAR-T 细胞治疗新靶点——GPNMB，并验证了其在血液系统肿瘤和实体瘤中的广泛潜力。

CAR-T 细胞疗法在血液系统肿瘤中展现出治愈潜力，并在实体瘤和非恶性疾病中的疗效不断提高。然而，靶点识别仍是主要瓶颈。

该研究开发了一种基于人工智能（AI）的 CAR-T 细胞靶点发现方法，整合了来自人类皮肤癌和健康组织的单细胞 RNA 测序数据。通过公共数据集对候选靶点进行优化，以提高其在肿瘤组成、组织特异性和临床可行性方面的表现。

利用大语言模型（LLM）对具有治疗潜力的靶点进行优先排序和推荐。其中，GPNMB 是最常被推荐的靶点。研究团队进一步验证了其在血液系统肿瘤和实体瘤中的广泛表达。

随后，研究团队构建了人源 GPNMB 靶向的 CAR-T 细胞，其在单核细胞白血病、黑色素瘤和结直肠腺癌的小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。有效清除体内肿瘤细胞，并延长了生存期。

总的来说，这项研究建立了一种可扩展的 CAR-T 细胞治疗靶点发现流程，凸显了 AI 以系统化和数据驱动的方式，释放出日益增长的生物信息学数据的巨大潜力，并支持将 GPNMB 靶向的 CAR-T 细胞疗法作为多癌种治疗策略向临床转化。

肿瘤-髓系细胞双重靶向

在这篇题为：Dual tumour–myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells 的论文中，来自麦克马斯特大学的研究人员发现并验证了 GPNMB 作为 CAR-T 细胞治疗胶质母细胞瘤的新靶点的潜力。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种致命脑肿瘤，目前的多模式治疗很少能防止患者的复发。治疗失败主要由肿瘤内部广泛的细胞异质性所致，其肿瘤微环境以肿瘤相关巨噬细胞（TAM）为主导，这些 TAM 促进肿瘤生长并导致免疫抑制。

尽管已有研究在开发针对胶质母细胞瘤的 CAR-T 细胞疗法，但由于抗原表达不均匀、抗原丢失以及肿瘤靶向设计无法直接克服的肿瘤微环境屏障，其持续疗效仍然不足。这些局限性促使人们提出新策略——将疾病视为肿瘤与免疫系统相互关联的整体，而非单一的恶性部分。

在这项研究中，研究团队利用多组学靶点发现平台，通过分析胶质母细胞瘤患者肿瘤的多组学特征，以识别胶质母细胞瘤中新的可靶向的肿瘤细胞表面靶点。研究团队发现，GPNMB 在胶质母细胞瘤中具有多区室表达特征——既在侵袭性的 CD133^- 胶质瘤干细胞中表达，又在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中表达，可作为一个潜在候选靶点。

在此基础上，研究团队构建了 GPNMB 靶向的 CAR-T 细胞，结果显示，其表现出强大的抗肿瘤活性，通过同时清除 GPNMB⁺ 肿瘤细胞和免疫抑制性的 GPNMB⁺ TAM 细胞，从而同时实现了肿瘤杀伤和免疫微环境重塑，在原位患者来源的异种移植小鼠模型和同源胶质瘤小鼠模型中均实现了长期疾病控制。

这项研究表明，靶向肿瘤细胞和髓系细胞共有的抗原——GPNMB，能够同时实现肿瘤控制与微环境重塑，克服胶质母细胞瘤中实现持久免疫治疗的关键障碍，为异质性、髓系细胞丰富的实体瘤提供了抗原选择和靶向治疗的新策略。

人类患者临床证据

在这篇题为：GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors 的研究论文中，来自卡尔加里大学的研究人员发现并验证了 GPNMB 作为 CAR-T 细胞治疗实体瘤新靶点的潜力，还在复发/难治性转移性肺泡状软组织肉瘤患者中，提供了安全性和有效性的证据。

CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的应用，受到安全且表达一致的细胞表面靶点稀缺性的限制。

在这项新研究中，研究团队发现，由 MiT/TFE 家族融合驱动的蛋白——GPNMB，在原发性和复发性肺泡状软组织肉瘤（ASPS，一种罕见的软组织肉瘤，多见于青少年和年轻成人）以及易位型肾细胞癌（tRCC，一种罕见的肾癌亚型）中高度、均匀且稳定地表达。

在此基础上，研究团队开发了 GPNMB 靶向 CAR-T 细胞疗法——GCAR1，其对患者匹配的细胞、类器官及异种移植模型均表现出显著活性。研究团队进一步开展了一项 first in human 的开放标签、个体参与者试验（NCT07104682），中期结果分析显示，在一名复发/难治性转移性 ASPS 患者中，该 CAR-T 细胞疗法可使患者疾病稳定长达 3 个月，并伴随多个非靶病灶的消退（达到主要终点），且耐受性良好。此外，CAR-T 细胞在外周血中以多克隆群体形式扩增，并可持续检测达 1 个月。

进一步空间转录组学揭示了治疗抵抗病灶中存在的免疫抑制微环境，而免疫检查点阻断（ICB）疗法与该 CAR-T 细胞疗法在异种移植模型中具有协同作用。

总的来说，这项研究为使用 GPNMB 靶向的 CAR-T 细胞治疗表达 GPNMB 的实体瘤，以及更广泛地使用 CAR-T 细胞靶向由致癌基因融合驱动的表面抗原，提供了概念验证。