小核酸肝外递送新浪潮！药明康德一体化平台助力客户这类偶联药物开发

过去十年，寡核苷酸药物的成功高度集中在肝脏适应症。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术实现了对肝细胞的高效靶向递送，推动了多款寡核苷酸疗法的获批上市。而当治疗靶点转向肌肉、心脏、中枢神经系统（CNS）、脂肪等组织时，如何实现寡核苷酸的肝外递送，已成为该领域新的挑战。

目前，寡核苷酸肝外递送的研究围绕多种技术路线展开，寡核苷酸脂质偶联药物（oligonucleotide-lipid conjugate）则是近年来受到广泛关注的新兴方向之一。通过选用具有不同化学结构的脂质分子与寡核苷酸偶联，可调控其在血液中的蛋白结合特性，从而实现肝外组织的靶向递送。

行业对于肝外递送的需求愈发迫切，不断推动寡核苷酸脂质偶联药物从学术探索走向临床转化。近一年来，多款寡核苷酸脂质偶联药物在研管线也披露了新的进展，显示这一领域的应用潜力。例如，在CNS递送方向，Alnylam公司在研的mivelsiran（ALN-APP）是一款C16（棕榈酸）偶联siRNA，靶向淀粉样前体蛋白（APP）mRNA。该产品采用鞘内注射给药，尽管其递送主要依赖脑脊液（CSF）途径，但脂质偶联有助于改善siRNA在中枢神经系统中的组织分布与细胞摄取。在1期临床试验中，每6个月注射一次该产品持续降低受试者脑脊液中的APP蛋白水平，在12个月时可将蛋白水平平均降低73.3%。该公司的另一款在研siRNA管线ALN-HTT02同样采用C16偶联，在临床前动物模型中可使广泛脑区的HTT蛋白水平降低80%至90%，显示出其在亨廷顿舞蹈病中的开发潜力。这些进展证明了脂质偶联siRNA有可能在CNS中实现更广泛的组织分布，而不仅局限于局部暴露。

再比如，Arrowhead Pharmaceuticals开发的ARO-ALK7代表了另一类探索路径。该产品是一种siRNA-双脂质偶联药物，在siRNA正义链的3'和5'端分别连接脂质基团，以增强脂肪组织递送。其设计机制则在于沉默脂肪细胞中ACVR1C基因表达，以减少激活素受体样激酶7（ALK7）的生成。今年1月公布的临床1/2a期研究结果显示，在第8周时，200 mg剂量的ARO-ALK7可实现脂肪组织ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%。

脂质偶联：寡核苷酸递送领域的重要“拓荒者”

在寡核苷酸药物递送发展史中，GalNAc偶联虽是当下的主流平台，但真正率先打开“共价化学偶联递送”这扇门的，正是脂质偶联。它不仅在时间上更早，更在技术路径上为此后的递送策略提供了原型。

早在2000年前后，有科学家就已将胆固醇共价连接至反义寡核苷酸（ASO），通过静脉注射在小鼠体内实现了肝脏靶基因的沉默。这一系列工作虽然主要聚焦于肝脏，但实现了在动物体内证明了“共价脂质-ASO偶联物可系统给药并发挥基因沉默活性”。

2004年，发表于《自然》（Nature）上的一项研究进一步将脂质偶联推至聚光灯下。研究者将胆固醇连接至siRNA，通过静脉注射在小鼠肝脏中实现APOB基因沉默，血清ApoB蛋白水平下降约40%。这一研究被公认为寡核苷酸药物研发领域的重要里程碑。它打破了此前“siRNA必须依赖病毒载体或纳米包裹才能实现系统递送”的认知壁垒，证明单分子偶联物即可独立完成递送。同时，该项研究也验证了共价偶联的可行性，为行业提供了可供迭代的设计原型。随后，GalNAc偶联沿用了这一技术路径，只是将配体由脂质换为N-乙酰半乳糖胺，受体由低密度脂蛋白受体（LDLR）换为去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。

在上述研究中，胆固醇-siRNA/ASO偶联物发挥作用的部位依然是肝脏。随后数年间，研究者持续在探索这类偶联物向肝外拓展。

多项研究陆续提供了重要思路。比如，2019年，发表于Nucleic Acids Research的一项系统研究比较了15种不同脂质偶联siRNA的体内行为。该研究发现，随着脂质分子的不同，siRNA与LDL、高密度脂蛋白（HDL）及白蛋白等血浆蛋白的结合偏好发生显著改变，进而影响其在不同组织的分布偏好，比如肠道、脂肪、肾脏等。这给研究者带来了新启发：通过对脂质偶联寡核苷酸药物的理性设计，可以调控其组织分布，使其“去到该去的地方”。

同年，该期刊的另一项研究将焦点对准肌肉递送：将ASO与链长C16至C22的脂肪酸连接，可显著增强与白蛋白的结合，使ASO在小鼠肌肉中的沉默活性提升3至7倍。这一研究系统阐明了“链长-白蛋白结合-肌肉活性”之间的量化关系，同样为后续理性优化提供了框架。

“去到该去的地方”：寡核苷酸脂质偶联药物的理性设计

随着研究的深入，产业界发现，通过调整脂质的物理化学性质——包括疏水性、链长、饱和度及头基类型等，可以引导寡核苷酸分子选择性分布于不同器官，如肝、肾、脑、肌肉等等，从而突破寡核苷酸天然聚集于肝脏的局限，实现肝外组织的递送。

基于这些发现，研究者开始系统探索脂质偶联的设计，比如通过调整脂肪酸的碳链长度和不饱和度，可以改变偶联物与血浆蛋白的结合亲和力，进而调控组织分布偏好；再如头基修饰——例如引入磷酸胆碱等极性头基，可改变偶联物的亲疏水平衡，从而影响其与不同血浆蛋白的相互作用谱；通过多价设计如构建二聚体或三聚体脂质结构，可显著延长偶联物的循环半衰期并拓宽组织暴露范围。再如在siRNA正义链的3'和5'端同时连接脂质基团，形成“双脂质”结构，以增强脂肪等特定组织的摄取效率，等等。

由于单一递送工具的局限性，产业界也开始探索联合技术路线。比如，一个重要方向是将脂质偶联与抗体或肽段结合，利用抗体的高特异性识别能力，弥补脂质偶联本身选择性不足的短板。

一体化CRDMO平台助力寡核苷酸脂质偶联药物研发

尽管寡核苷酸脂质偶联药物的概念较早得到验证，但目前相关管线大多处于早期研发阶段。与此同时，肝脏递送领域已出现发展相对更成熟的递送体系，而肝外递送——尤其是肌肉、脂肪与中枢神经系统等领域的临床转化目前仍处于早期阶段，合适的受体、细胞摄取机制以及内吞后转运路径等递送生物学仍在探索之中。值得关注的是，肝外递送领域正是脂质偶联策略有望发挥潜力之处。

寡核苷酸脂质偶联药物本身的开发也仍面临多方面挑战。一个核心的挑战在于工艺开发——脂质基团通常具有较强疏水性，而寡核苷酸则呈高度亲水特征，两者在理化性质上的显著差异，使得这类偶联物在化学设计、合成纯化、分析表征、制剂开发等环节均面临相应的技术挑战。

此外，该领域的研发还涉及小分子、寡核苷酸、偶联化学等多领域的技术能力，对技术深度、跨学科能力，以及全链条整合能力要求高。此外，核酸药物在杂质控制与遗传毒性评估等方面面临更严格的监管，对质量管控提出更高要求。

面对上述产业挑战，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO平台，助力全球客户加速这类新型寡核苷酸偶联药物的开发。

多年来，药明康德在化学领域持续深耕，为解决偶联化学的复杂性奠定了坚实基础。在寡核苷酸浪潮兴起初期，公司就开始进行能力布局，逐步搭建起专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台。通过建立全面的能力，该平台能够为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。

针对寡核苷酸脂质偶联药物这一细分领域，团队同样在技术兴起之初便积极投入，通过持续的项目经验积累，已形成了成熟的技术体系和复杂问题解决能力。

公开数据显示，仅在2025年，WuXi TIDES就合成并交付了超过7000个寡核苷酸脂质偶联化合物。这背后是团队对多种偶联位点（如寡核苷酸链的3′端和5′端）以及各类修饰（包括核苷酸的碱基、糖骨架和磷骨架）的全面掌握。针对siRNA、双靶点siRNA、ASO等不同类型的脂质偶联，平台已开发出超过20种可供偶联的脂质类型。

在工艺开发层面，WuXi TIDES平台对酰胺偶联、酰胺缩合、点击化学、氧化磷酰胺化等多种偶联技术均积累了丰富的实操经验。此外，公司的原料药及制剂基地空间距离近，且遵守统一的质量体系，也为高质量、快速交付项目奠定了重要基础。 

随着递送生物学、偶联化学与脂质工程的持续进步，脂质偶联有望成为寡核苷酸疗法向肝外组织递送的主要工具之一，并成为连接RNA药物与更多复杂疾病的重要桥梁。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也将依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速寡核苷酸等各类创新疗法研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给患者。